糖尿病与甲状腺疾病的研究进展（综述）

袁金金 左 俊 唐 优 何建乐 肖 融 惠灿灿 邓大同

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由遗传、环境、自身免疫等多因素诱发的内分泌代谢紊乱性疾病。随病程延长，心、脑、眼、肾等重要器官也将受损。按1999年WHO的DM病因学分型，主要分1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）。甲状腺疾病也是内分泌系统常见病，包括甲状腺功能异常、形态异常及自身抗体异常。其中分别包含：甲状腺功能亢进（简称甲亢）、甲状腺功能减退（OH）；甲状腺结节（TN）、甲状腺癌（TC）；自身免疫性甲状腺疾病（AITD）：弥漫性毒性甲状腺肿（GD）、自身免疫性甲状腺炎（AIT）。近年来，这两种疾病的发病率呈上升趋势[1-2]，成为威胁人民健康的重要因素。随着研究的深入，愈来愈多的证据显示两者的发病是互为关联，甲状腺疾病患病风险DM组明显高于非DM组[3-7]。同时，甲状腺疾病患者常伴有糖代谢紊乱，可增加罹患DM的风险，或加速DM本身病情的进展。因此，为了更好地了解两种疾病之间的联系本文对相关临床研究进展加以综述，以期为后续临床治疗及管理提供依据与指导。

1 糖尿病与甲状腺疾病发病机理的联系

1.1 糖尿病与甲状腺功能异常

1.1.1 糖尿病与甲状腺功能亢进 肖杨[3]的研究显示糖代谢异常能增加甲亢的发生，反映了DM患者甲亢患病风险明显高于非DM患者，可能的发病机制如下：两者有相同的遗传学基础，有共同易感基因HLA、CTLA-4、PTPN22和FOXP3，且该基因能连锁并遗传给后代；若患者有DM时，自身免疫系统会受到更进一步损害，更可能发生甲亢。T1DM常伴发甲亢类型为GD，且研究发现DM组的甲状腺自身抗体水平显著升高，其中TRAb与TSH受体结合，模拟TSH的作用，激活AC信号通路，引起细胞信号的应答，促进甲状腺细胞增殖、激素生成及分泌。同时，DM患者也受饮食、环境、病毒、情绪等影响，体内糖脂代谢失衡，进而影响甲状腺激素的合成与分泌。此外，约半数以上的甲亢患者有糖耐量减低，最后进展为DM的情况。可能机制如下：机体出现甲亢时，胰岛B细胞受损，胰岛素分泌不足，或当甲状腺激素增多时，体内葡萄糖转运体相 应增多，促进肠道葡萄糖吸收，同时增加肝糖原输出、加速了糖异生、减少外周组织可利用葡萄糖，引起血糖升高。另外，胰岛素的拮抗激素增多，或胰岛素敏感度上升，胰岛素受体减少或缺陷等影响，引起胰岛素抵抗，也会使血糖升高；当甲亢伴低钾能使胰岛B细胞变性，胰岛素分泌不足，引起血糖升高[8]。总之，DM和甲亢互为威胁因素，加速疾病的进程。

1.1.2 糖尿病与甲状腺功能减退 DM合并甲功异常的患者中OH发病率最高。其中，以亚临床甲状腺功能减退（SCH）为主要表现形式。SCH是OH的早期阶段，一般无明显症状，仅TSH轻度升高，FT4水平正常。研究报道，T2DM患者中OH的发病率为6.8%，其中SCH占77.0%，且DM患者发生OH的概率比非DM患者高[4]，可能的发生机制如下：机体在高血糖状态下，影响血清中FT3、FT4的敏感性，通过负反馈效应误导机体的下丘脑－垂体－甲状腺轴，使甲状腺受损，导致激素分泌异常；在高糖下可影响甲状腺滤泡上皮细胞的能量应用，使碘泵功能障碍，致碘有机化降低，影响甲状腺激素合成及分泌。机体长期处于糖代谢异常，造成系统免疫功能紊乱，DM病程长的更易患OH。此外，炎症因子也起媒介作用，细胞因子可抑制TRH、TSH、T3和甲状腺结合球蛋白合成，瘦素可激活JAK-STAT途径影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，促进TSH合成[9]。Ashwini S等[10]在实验中发现严重的甲减会引起外周的GLUT4减少、氧化应激增加，胰岛素抵抗加重，血糖情况进一步恶化。总之，糖代谢和甲状腺激素的合成、分泌之间相互影响。

1.2 糖尿病与甲状腺形态异常

1.2.1 糖尿病与甲状腺结节 一项整合了9篇DM与TN关系的调查文献分析得出，与无DM组相比，DM组更易患TN[5]。可能的发生机制如下：当机体出现胰岛素抵抗时，体内胰岛素会相应增加，由于胰岛素是一种生长激素，可增强细胞有丝分裂，促进甲状腺细胞生长与增殖，最终甲状腺功能及结构发生异常。其次，Morshed S A等[11]研究表明，胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号通路可调节甲状腺基因的表达，而胰岛素和血糖水平的升高会影响细胞的能量代谢，进一步促使甲状腺细增殖和分化。DM患者因糖脂代谢紊乱常出现体重增加，研究表明肥胖可使血清中的TSH及炎症因子IL-6、TNF-α、瘦素水平升高，参与细胞有丝分裂途径，从而促进TN形成。总之，DM患者有更高的甲状腺结节患病风险。

1.2.2 糖尿病与甲状腺癌 TC是内分泌疾病中最常见，增长速度最快的恶性肿瘤。研究显示，与非DM患者相比，DM患者TC发生率更高[6]。可能的发生机制如下：在高糖下可能使PI3K/Akt/Nrf2生物信号通路激活，调控细胞周期的各个进程，或通过Nrf2参与调控，间接刺激细胞产生过多的活性氧ROS与氧化自由基发生氧化应激，或提高癌细胞的能量利用参与TC增殖和转移；还可通过PI3K/Akt信号通路影响血管内皮因子的产生，促进肿瘤血管生成及肿瘤的发展。另外，研究发现TC中胰岛素抵抗明显升高，考虑其使机体MAPK通路激活，直接促进细胞增殖，延缓细胞凋亡，加快肿瘤进展[12]；此外，IGF系统可能通过胰岛素的作用间接促进分化型TC的发生、发展，当DM患者出现胰岛素抵抗时，可促使体内胰岛素分泌增加，过多的胰岛素会与IGFBP结合，使游离IGF-1水平增加，间接参与细胞增殖；研究也发现甲状腺肿瘤组织中胰岛素受体过度表达[13]。总之，较高的血糖水平加剧了TC的增殖、恶化。

1.3 糖尿病与甲状腺自身抗体异常 T1DM患者易发生AITD，且两者并存时明显增加了甲功异常的风险。研究发现AITD患者易出现损害胰岛的自身抗体，且高滴度TPOAb的AITD患者更易出现。于园园等[7]也发现T2DM人群甲状腺自身抗体明显升高。由此说明DM与AITD之间存在关联性，可能的机制如下：有多个共同的易感基因，HLA位居首位。HLA-Ⅱ类的单体型是DM和AITD的危险因素，涉及HLA-Ⅱ类单倍体型的位点基因有HLADR、HLA-DQ。T1DM与HLA-DR3等 位 基 因 有关，GD见于HLA-DR3相似的等位基因；T1DM合并AITD的白种人与HLA DRB1*04-DQB1*0301-DQA1*0302单倍型关联性更强，而HLA-DQA1也见 于T2DM；另 外，CTLA4、PTPN22、FOXP3也 是T1DM与AITD的易感基因。其次，T1DM与桥本甲状腺炎（HT）均由T淋巴细胞介导引发。T1DM可见胰岛细胞有CD4+和CD8+淋巴细胞浸润，考虑T淋巴细胞参与免疫应答，使机体出现多种针对胰岛自身抗体，导致出现糖代谢异常[14]；研究也证实HT是T2DM患者胰岛受损的独立危险因素，T2DM与固有免疫激活机制有关，细胞因子作为中间媒介参与免疫应答，诱导损伤胰岛B细胞，因此HT可能损伤胰岛引发DM或加重病情。此外，T2DM患者可能由于长期的糖代谢异常造成机体免疫系统紊乱，使血清中TPOAb和TGAb升高，该抗体盲目攻击自身甲状腺组织，使激素的生物节律改变，最后甲状腺出现功能异常[15]。总之，两种自身免疫性疾病受共同遗传及免疫影响。

2 糖尿病及甲状腺疾病的协同治疗及管理

对于单一DM或甲状腺疾病的治疗方案比较明确，但对于两者同时存在时如何制定治疗方案的探索仍非常不足。DM与甲状腺疾病并存时可加重患者的病情，增加疾病的治疗难度，合理的联合治疗是未来发展的必然趋势。

2.1 糖尿病合并甲状腺功能异常

2.1.1 糖尿病合并甲状腺功能亢进 临床上两者并存时，建议联合治疗，在治疗DM时，及时应用抗甲状腺药物。我国对于GD一般选用药物治疗，而GD患者的药物临床治愈率仅30%。对于药物治疗效果不佳，可选择131I或手术治疗。其中，李廷尉[16]的甲亢合并DM患者的治疗研究中提及28例药物治疗，药效欠佳者9例行131I治疗、2例行手术治疗，经治疗后患者症状均有缓解，甲功基本正常、血糖明显改善。为更好的了解患者病情，应避免使用遮盖低血糖症状的药物。大部分患者可根据病情选择降糖方案，轻者可口服降糖，重者需用胰岛素。两者属于消耗性疾病，可适当增加高蛋白和富含维生素食物的摄入，避免血糖波动太大。有氧运动、抗阻运动和高强度的间歇运动能提高机体生理功能，改善DM患者代谢功能。此外，HbA1c不受食物及药物影响，数值真实性高，可监测2~3个月血糖，且HbA1c和空腹血糖测定比较便捷，故可提高甲亢患者糖代谢异常的检出率。

2.1.2 糖尿病合并甲状腺功能减退 OH的主要替代药物是L-T4，为消除患者的症状及体征，使TSH、TT4、FT4保持在正常水平内。对于SCH患者，欧洲及美国甲状腺协会均建议，当TSH值＞10.0 mU/L可用L-T4治疗。L-T4可改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，提高糖代谢能力。研究发现使用胰岛素和二甲双胍降糖的患者，OH患病风险显著减小。T2DM患者易伴SCH，而SCH又影响DM患者的糖脂代谢及产生慢性并发症，可增加心脑血管疾病的病死率。此外，HbA1c值越高，体内糖代谢紊乱越重，DM患者发生OH风险越高。因此，初诊DM应尽早、定期检查甲功，及早发现SCH，或避免进展为OH，减少或延缓DM慢性并发症的发生。

2.2 糖尿病合并甲状腺形态异常 ①糖尿病合并甲状腺结节：对于DM合并TN的患者，首先可通过甲状腺超声、细针穿刺、活检病理及突变基因检查明确结节性质，再确定治疗方案。对于良性结节不必过分担心癌变，可随访观察。有研究显示：良恶性结节的遗传倾向性不相关，其中分化型TC更倾向来源于正常甲状腺细胞[17]。DM患者需要定期查甲状腺超声，因TI-RADS分级对初步评估结节性质、发现早期TC及指导诊治有一定临床意义。研究发现HbA1c是DM患者并发TN的独立危险因素，HbA1c值越大，发生结节风险越高；肥胖也会增加T2DM患者结节发生风险。所以严格控制血糖、体质量可减少结节的发生。②糖尿病合并甲状腺癌：TC以外科治疗为主，可辅以内分泌、放射、靶向等治疗。治疗时需注意个体化情况，不同病情及诉求，临床诊治要有一定灵活性。杨周生[18]提到T2DM合并TC联合二甲双胍治疗，发现二甲双胍具有激活AMPK信号通路，抑制血管平滑肌细胞的增生，还可激活AMPK/mTOR等多个信号通路，使细胞周期停滞，阻止肿瘤的发展。此外，与未合并T2DM的TC相比，TC合并T2DM患者的术后复发率高，DM病程和胰岛素抵抗是该类患者术后复发的独立危险因素。因此，早发现、早治疗、早预防，能够改善预后和延长生存期。

2.3 糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病 AITD在T1DM中比较常见，约1/3的患者进展为甲功异常，而这些患者没有明显临床症状或未控制好的血糖掩盖其症状。因此，DM患者注意AITD的筛查更合理。由于自身免疫疾病多在青春期后发生，病初时甲功会有一过性异常，推荐在青春期后或病情平稳后再筛查；儿童和青少年患DM时，首次发现甲功显著异常，应加做抗B细胞和甲状腺的抗体。大部分指南指出初诊时应完善TSH和甲状腺自身抗体筛查，而随诊复查TSH，主要因TSH是甲功异常最敏感的的指标。对于甲状腺抗体阳性，而甲功正常的人群，暂随访观察。甲功及自身抗体水平变化可评估DM病情及患AITD的风险。

3 总结与展望

综上所述，DM及甲状腺疾病对我国人民健康造成了重要公共卫生问题。两者之间互相影响，一旦出现DM合并甲状腺疾病，可能会加速DM病情的进展，相关并发症将接踵而至。因此，我们应当注重DM患者甲状腺的检查，做到早预防、早发现、早治疗，针对两种疾病并存的患者，应给予有效的综合治疗，从而保证患者的生命健康及生活质量。