新生儿枫糖尿病1例并文献复习

董红 王琴 麦友刚

枫糖尿病（maple syrup urine disease，MSUD）是一种常染色体隐性遗传病。该病首次由Menkes 等［1］在1954 年报道，由于支链α-酮酸脱氢酶（branched chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex，BCKD）复合体缺陷导致亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等多种支链氨基酸的代谢异常。这些支链氨基酸及其代谢产物产物会产生神经毒性，α-酮酸经尿液排出产生类似枫糖的特殊香气。该病发病率极低，且临床表现不典型，常被误诊为败血症等其他疾病不能早期诊断。现报道1 例经典型MSUD 新生儿的诊疗经过及遗传学信息，并对相关文献进行复习，以期提高对新生儿MUSD的临床及基因诊断的认识，该研究经医院伦理委员会批准（SYSKY-2022-076-01），豁免知情同意。

1 病例摘要

患儿男，G1P1，胎龄38+4周，顺产出生，出生时羊水清，体重2.8 kg，Apgar 评分1、5 分钟10 分。生后予足月配方奶喂养，第5 天出现吃奶差、哭闹减少，第7 天出现哭声低弱，间有抽搐，表现为手足蜷缩遂至当地医院就诊。查生化电解质未见明显异常，头颅MR 示脑内多发异常信号，予营养神经治疗。患儿为求进一步诊治，第10 天至我院就诊。入院体检：皮肤苍灰色P 55 次/分，无自主呼吸，血压测不出，Wt2800 g，SaO260%。辅助检查：血常规、凝血常规电解质、HBSAg、HCV、HIV、TP 均阴性。血气：代谢性酸中毒合并呼吸性酸中毒。尿酮体3+。尿液呈焦糖味，予完善血尿遗传质谱筛查，入院当天血尿遗传质谱结果提示血亮氨酸1750.90 umol/l（参考值60.00-250.00），缬氨酸381.14 umol/l（参考值55.00-200.00）显著增高；尿2-羟基异戊酸91（参考值0.0-2.0）、2-酮异戊酸76.8（参考值0.0-0.3）、2-酮-3-甲基戊酸108.1（参考值0.0-1.0）、2-酮-异己酸194.9（参考值0.0-0.8）、2-羟基丁酸30.8（参考值0.0-2.0）、3-羟基丁酸275.2（参考值0.0-9.0）增高，符合MSUD诊断。影像科会诊外院颅脑MRI 提示双侧小脑半球、脑干、双侧丘脑、基底节区及双侧额叶见多发信号减低区，T1W1 呈稍低信号，T2W2 呈高信号，FLAIR 呈稍高、等信号，DWI 序列呈高信号，病灶形态、大小对称，脑室系统形态、大小未见异常，脑室内未见异常信号，考虑MSUD。诊疗经过：予开放式抢救台保暖及生命体征监测，开放静脉通道、胸外按压，清理呼吸道经口鼻吸出大量混浊残奶伴褐色胃内容物，即予气管插管。气管内可吸出大量奶液，持续胸外按压+正压通气，患儿心率升至100 次/分以上，血氧饱和度渐上升至90%，肤色转苍白，停止胸外按压，接呼吸机辅助通气。另予盐水扩容，碳酸氢钠纠正酸中毒，多巴胺、多巴酚丁胺改善循环，美罗培南抗感染等。经上述处理后，患儿心率波动于150-160 次/分，心音有力，SpO295%左右，偶有自主呼吸，四肢瘫软，刺激后出现角弓反张、四肢抽动，予苯巴比妥镇静。考虑MSUD 诊断，予特殊配方奶喂养，患儿予机械通气及镇静、纠正酸中毒等处理后病情好转第4 天撤机，患儿呼吸慢，四肢肌张力偏低。向病人家属解释病情，家长放弃治疗，患儿最终死亡。

2 遗传学信息分析

征得患儿家长同意后分别留取患儿及父母外周血2 ml，送广州金域医学检验中心进行枫糖尿病相关基因的DNA 测序。患儿BCKDHB 基因结果提示：5 号外显子存在一个杂合错义突变c.626G＞A（p.Gly209Glu）。同时高通量测序显示患儿存在缺失变异。父母验证示父亲携带c.626G＞A。Q-PCR 验 证 患 儿 和 母 亲 提 示wes［hg19］chr6q14.1（80910641-80912939）区域存在约2.3kb 片段杂合缺失，缺失区域包含BCKDHB 基因的7-8 号外显子。推断本例患儿同时存在杂合突变和杂合缺失而致病，序列比对发现在HGMD、1000genomics 及dbSNP 均未提及，为新的致病基因型。

3 讨 论

BCKDH 是一种复合酶，它由E1、E2、E3、BCKD 激酶和BCKD 磷酸酶组成［2］。MSUD 根据BCKDH 酶的活性分为经典型、中间型、间歇型、硫胺素反应型和二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏型［3］。MSUD 发病率极低，国外约1/185000，中国约1/200000-1/35000［4，5］。新生儿早期发病的患儿多属于经典型，此类患儿一般出生时正常生后4-7 天临床表现为食欲减退、拒乳、反应差等非特异性症状。随病情进展，患儿可有肌张力增高与减低交替、抽搐等严重脑病的表现，致死率极高。因早期症状非特异性，极易误诊为败血症、缺氧缺血性脑病、神经系统感染等［5，6］。本例患儿足月顺产出生，出生时无窒息抢救史，生后第5 天开始出现拒乳反应差、抽搐等，当地医院诊断为“新生儿缺氧缺血性脑病”治疗效果不佳。生后10 天入我院行血尿遗传代谢筛查结合头颅CT 广泛的脑水肿及特殊枫糖尿病气味诊断为MUSD，予机械通气、特殊奶粉喂养及维生素B1 治疗后病情好转撤机，但家人要求放弃治疗最终患儿死亡。

目前发现与MSUD 相关的基因有BCKDHA、BCKDHB、DLD 和DBT 四个，目前人类基因突变数据库中已经收录88 个BCKDHA、85 个BCKDHB、21 个DLD 和71 个DBT 突变，不同［6，7］。2019 年Yang［8］等报道了50 例中国枫糖尿病病人的基因突变，发现热点突变位于BCKDHB 的5 号外显子，多为错义突变或者无义突变。本例患儿发现位于5 号外显子的错义突变c.626G＞A（p.Gly209Glu）。该突变与患儿父亲一致，可能导致蛋白质第209 位氨基酸由甘氨酸变为谷氨酸，生物信息学软件预测致病可能性较大。同时高通量测序结果提示BCKDHB 存在部分外显子杂合缺失，进一步行BCKDHB 基因缺失突变的半定量PCR 验证发现在BCKDHB 基因的7-8 号外显子上存在约2.3kb 的杂合缺失，在患儿母亲发现同样的缺失片段。推测这2 个杂合突变是该患儿的致病性突变，目前国内外数据库未见报道，属于新的致病突变类型。由于基因突变导致编码的蛋白异常，从而导致BCKDH 酶活性下降，表现为经典型MSUD。

新生儿期起病的MSUD 多属经典型，临床表现为喂养困难、肌张力异常、抽搐等，病情进展很快，如果不能及时确诊和治疗，患儿预后极差。目前多通过新生儿血串联质谱和尿气相色谱-质谱分析可以协助诊断，该患儿有拒奶、抽搐、肌张力异常等表现，入院后发现特殊枫糖气味尿，立即行血串联质谱筛查提示血亮氨酸和缬氨酸异常增高，尿有机酸分析提示尿2-羟基异戊酸、2-酮异戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-异己酸及2-羟基丁酸异常增高，符合MSUD 诊断。该病治疗需用不含支链氨基酸的特殊奶粉，急性期可用血液透析或者腹膜透析快速降低血液中有害氨基酸的水平，降低有害代谢产物对脑的损害［9］。另外肝移植是目前治疗MSUD 的有效方案，国内外学者有报道肝移植后患儿不需要进行饮食限制，可以改善支链氨基酸的代谢，且尽早进行肝移植对MSUD 患儿有神经保护作用，可预防新发脑损伤［10-12］。另外还可以给予维生素B1 和左旋肉碱治疗［5，13］。该患儿在生后10 天考虑MSUD 时即予特殊奶粉喂养，同时予维生素B1 机械通气纠正酸中毒等对症治疗，经治疗后病情好转撤机。但家人考虑到预后不良，放弃治疗后患儿最终死亡。

及早诊断和治疗对经典型MSUD 患儿可以改善其预后，临床医生应该提高警惕对疑似患儿应尽早行血串联质谱筛查和尿气相色谱-质谱分析及头颅MRI 检查，以早期诊断早期干预。对于确诊基因突变的患儿，若父母有再生育要求，应提供遗传咨询及产前基因筛查，实现优生优育。