癌症患者围术期肠道菌群与神经精神症状关系的研究进展

陈亚丽 刘婷 陈娟 综述 杜秋静 审校

肠道黏膜是宿主-微生物相互作用发生的最大界面之一。肠道中存在多样化的细菌群落，其结构和功能为宿主-菌群的双向交换提供了保障[1]。近年来更多研究表明，肠道菌群在癌症的发生发展中扮演着重要角色[2]。手术是癌症治疗的主要手段，但最近的研究表明手术过程中抗生素的使用和肠道准备等因素可能会导致肠道菌群失调，从而影响癌症患者的预后[3]。随着微生物-胃肠-脑轴研究的兴起，肠道菌群与神经精神症状的相关性逐渐引起研究者的兴趣，本文对癌症患者围术期肠道菌群与神经精神症状关系的研究进展进行综述，以期为癌症防治工作提供参考。

1 癌症与肠道菌群

正常机体肠道菌群、外因素和宿主的免疫状态是动态平衡的，这有利于保持人体免疫功能处于正常状态。但是当这种平衡失调时，就会引发包括癌症在内的多种疾病。研究表明，菌株的致病性、代谢产物及其诱发的炎症反应在癌症的发生发展中起着重要的作用[4]。

肠道菌群参与的癌症主要包括肠道癌症和肠外癌症。结直肠癌是世界第三大常见的癌症，然而确切的病因至今不明[5]。一些遗传和环境因素已被确定为其发病潜在的危险因素，并且已有研究证明这些因素都能够导致患者肠道菌群组成的改变[6]。在动物模型中，肠道菌群可能通过产生与宿主免疫系统相互作用的微生物代谢产物，并诱导基因毒性因子的释放，从而促进结直肠癌的发生；在临床试验方面，有证据表明，与健康对照组相比，结直肠癌患者在对黏膜免疫反应有潜在影响的菌群中表现出显著的改变，如结直肠癌患者表现出脆性类杆菌、核梭杆菌、肠球菌、消化链球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、志贺菌和解没食子酸链球菌显著增加，而婴儿杆菌、布氏杆菌、梭菌、双歧杆菌和玫瑰杆菌减少[7]。这些变化可能导致促炎条件致病菌的富集和产丁酸细菌的减少，从而可能导致肠道内稳态失衡，最终导致肿瘤的形成[6]。另外，还有研究发现，早期结直肠癌患者的肠道菌群组成与晚期结直肠癌患者不同，这表明肠道菌群可能参与肿瘤的进展[7]。

肠道菌群也对包括肝细胞癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌在内的肠外癌症有重要的影响。Rogers等[8]研究表明，在没有明显组织学炎症情况下，肝幽门螺旋杆菌会在肠道下部激发一种促炎微环境，这种炎症反应可延伸到肝脏，从而诱发肝细胞癌的发生。乳腺癌是女性死亡的重要原因[9]，肠道菌群可能通过调节全身雌激素水平和炎症反应影响乳腺癌的发生发展[10]。激素治疗是前列腺癌治疗的一线方法，Liu等[11]研究显示，激素治疗可促进患者肠道菌群组成的改变，而菌群反过来又可能对激素治疗的效果造成影响。另外，Luo等[12]研究表明肠道菌群可通过刺激TUBB/Rho/ROCK信号通路促进胰腺癌的发展。

2 围术期与肠道菌群

围术期是指从病人决定接受手术治疗开始，到手术治疗直至基本康复，包含手术前、手术中及手术后的一段时间[13]。围术期存在与肠道菌群变化有关的多种因素，如术前异常的心理状态、麻醉制剂的使用、禁食禁饮、抗生素的使用和手术治疗。心理应激因素可通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴导致肠道黏膜屏障通透性增加，发生炎症反应，进而使得肠道菌群正常的生态系统失衡[14]。麻醉药物对肠道菌群的影响已在动物实验中得到了证实。Serbanescu等[15]将小鼠暴露于异氟醚4 h后，观察到小鼠肠道菌群多样性下降，梭状芽胞杆菌减少。研究表明，禁食禁饮可改变肠道微生物群，尤其对与短链脂肪酸产生有关的细菌类群产生影响，而缩短禁食禁饮时间可维持肠道菌群正常的生态系统[16]。抗生素的使用也会破坏肠道菌群的组成和功能，表现为机体有益菌丰度下降，致病菌丰度升高[17]。手术刺激也会对肠道菌群正常的生态系统产生影响，目前研究较多的是结直肠手术、代谢性手术和肝肾移植手术，且这些研究都证实手术刺激会导致肠道菌群的多样性下降[18]。

3 癌症患者围术期肠道菌群与神经精神症状

3.1 癌症患者围术期肠道菌群与抑郁的关系

近年来，研究发现癌症患者围术期肠道菌群与抑郁症的发生存在一定的相关性。刘春芳等[19]研究发现乳腺癌患者术后抑郁的发生与围术期双歧杆菌数量的减少有关。景双艳等[20]提出肝癌患者围术期肠道菌群多样性和丰富度降低可能是其抑郁症发生的诱发因素。有研究对肠道菌群影响抑郁发生的机制进行了探索。抑郁往往伴随着结肠运动的改变，而肠道菌群的组成和稳定性的改变与抑郁的发生有关，O′Mahony等[21]发现抑郁小鼠的梭状芽胞杆菌属数量会增多，梭状芽胞杆菌属通常会因肠道代谢产物(如苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸)的调节而发生改变，这些代谢物作为哺乳动物的关键神经递质代谢的一部分，与肠-脑轴信号转导有关。此外，肠道菌群可以通过改变机体炎症状态和免疫状态间接改变大脑功能[22]，从而诱导抑郁的发生。还有学者认为肠道菌群可能通过激活迷走神经，导致中枢神经系统发生病理改变，进而导致抑郁的发生[23]。虽然肠道菌群-肠-脑轴的功能状态异常与抑郁症之间的相关性已得到了证实，但是目前肠道菌群对抑郁症影响的实验性研究还比较少，相关靶标也处于不明状态，因此未来在这个方向还需要更高质量的研究进行探索。

3.2 癌症患者围术期肠道菌群与焦虑的关系

研究发现，癌症患者围术期肠道菌群与其焦虑症状相关。Paulsen等[24]研究发现乳腺癌患者围术期焦虑的发生与粪球菌属和拟杆菌属的数量增加有关。Song等[25]通过系统评价发现类杆菌的相对丰度较高与癌症患者围术期更高的焦虑程度相关，而瘤胃球菌的相对丰度较高与癌症患者围术期较低的焦虑程度相关。微生物-胃肠-脑轴在肠道菌群影响癌症患者焦虑的发生中起着关键作用。具体而言，癌症患者自身代谢的改变和围术期的各项因素影响(如麻醉制剂和抗生素的使用)导致其肠道菌群失调，从而激活炎症细胞、神经胶质细胞和细胞表面受体，进而诱导炎性细胞因子和趋化因子分泌，促进神经炎症的发展，最终导致患者焦虑的发生[23]。此外，肠道菌群通过劫持迷走神经来影响大脑功能被认为是微生物-胃肠-脑轴失调进而诱发焦虑最快且最可能的潜在机制[25]。但是目前相关机理的研究主要集中在啮齿动物模型上，未来还需要更多研究以探索在人类中参与微生物-胃肠-脑轴的特定通路在癌症相关焦虑中的作用。

3.3 癌症患者围术期肠道菌群与认知障碍的关系

认知障碍的发生发展与肠道菌群具有一定的相关性已在动物实验中得到了证实。例如Gareau等[26]研究显示，肠道菌群紊乱可导致小鼠出现记忆功能障碍，而每天用益生菌(鼠李糖乳杆菌+瑞士乳杆菌)治疗后其记忆功能障碍得到了明显改善；王立宽等[27]对肠道菌群与围术期神经认知障碍的研究进展进行了综述，提到小鼠术后肠道菌群多样性的降低与术后认知功能障碍存在一定的联系，并且据推测，小鼠出现认知功能障碍的原因可能与微生物-胃肠-脑轴介导的神经炎症、肠道黏膜屏障完整性受损和肠道菌群异常代谢有关。但是目前，微生物-胃肠-脑轴在癌症患者认知功能中的研究很少，Donovan等[28]研究发现，化疗会导致乳腺癌患者出现肠道菌群紊乱，并通过微生物-胃肠-脑轴诱发其记忆功能下降；癌症患者围术期普遍存在肠道菌群紊乱与神经炎性细胞因子的异常增多，因此，本研究推测微生物-胃肠-脑轴也在癌症患者围术期认知功能障碍的发生中扮演着重要角色，但未来仍需要大规模和设计良好的临床试验进行进一步验证。

3.4 癌症患者围术期肠道菌群与睡眠障碍的关系

近年来，有研究显示肠道菌群与睡眠障碍发病有关。彭维等[29]进行的文献综述提到肠道菌群可通过神经内分泌通路(调节脑肠肽；调节内分泌细胞；调节下丘脑-垂体-肾上腺轴)、免疫通路和代谢通路这三种途径来调节睡眠，而当肠道菌群多样性和组成发生异常变化时，通过上述三种途径的介导，睡眠障碍也随之发生。癌症患者围术期睡眠障碍的发生严重影响着治疗和康复效果[30]。癌症患者受疾病本身和治疗等诸多因素的影响，围术期的肠道菌群存在一定程度的紊乱，这可能与其围术期睡眠障碍的发病有关，但目前支持该假设的相关研究较少。Paulsen等[24]研究了乳腺癌患者围术期肠道菌群组成与其睡眠质量的关系，但受到样本量较小等因素的影响，该试验并未得到阳性结果，未来还需要更多高质量的研究填补空白。

3.5 癌症患者围术期肠道菌群与疲乏的关系

近年来，随着微生物组学的发展，关于肠道菌群与癌因性疲乏关系的研究也逐渐有报道，其机制研究主要集中在炎症因子和神经免疫方面。Loman等[31]研究表明，化疗可增加癌症小鼠的疲乏感，其机制可能是化疗导致小鼠肠道菌群紊乱，再通过微生物-胃肠-脑轴的介导，导致小鼠小胶质细胞免疫反应性降低、循环趋化因子(CXCL1)表达增加、促炎细胞因子/趋化因子(IL-1β、TNF-α、IL-6和CXCL1)基因在大脑中的瞬时表达增加，最终促进小鼠疲乏的发生。Paulsen等[24]对乳腺癌患者肠道菌群与围术期疲乏的关系进行了评估，结果显示，患者肠道菌群α多样性与其疲乏感的增加有关，而肠道菌群β多样性与患者疲乏的改善有关，并且疲乏感会随着粪杆菌属和普氏菌属出现的频率而发生变化。

4 小结与展望

癌症患者围术期普遍存在肠道菌群和神经精神症状的失调，而微生物-胃肠-脑轴为理解肠道菌群和神经精神症状之间的联系提供了一个有前景的生物学网络。癌症患者围术期肠道菌群的组成和多样性与其抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍和疲乏的发生发展都具有一定的相关性，但研究主要集中于动物实验，临床研究较少，未来还需要在不同年龄、不同癌症类型的患者群体中开展高质量的临床研究，进一步证实癌症患者围术期肠道菌群与神经精神症状之间的关系及相关机制。