试论医疗机构中药制剂全生命周期管理△

路遥，陈旭，鲁雨荍，孙琛琛，申琳

1.北京中医药大学 东方医院，北京 100078；

2.国家药品监督管理局，北京 100038；

3.北京市药品审评检查中心，北京 100035

中国共产党第十八次全国代表大会以来，以习近平同志为核心的党中央高度重视中医药发展，出台了一系列政策措施促进中医药守正创新。医疗机构制剂因自身具有转化为新药的土壤、便于开展人用经验的收集、部分特色品种已产生较大的经济和社会价值，更加具备转化新药的基础[1]。《中医药发展战略规划纲要（2016—2030 年）》《中华人民共和国中医药法》均鼓励以医疗机构中药制剂为基础研制中药新药，中共中央、国务院《关于促进中医药传承创新发展的意见》也提出“加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审批”的战略部署[2]。

构建中医药理论-人用经验-临床试验有机结合（以下简称“三结合”）的中药注册审评证据体系，符合中药特点、研发规律和实际。医疗机构具备临床经验方、中药制剂等原创优势的科技资源、丰富的中医临床实践、名老中医专家及多学科专业人才和管理人员队伍，如何充分发挥自身优势，如何做好全生命周期管理，如何把医疗机构制剂研发好、使用好、转化好，是中药审评审批制度改革的大环境下医疗机构面临的机遇和挑战。本文围绕医疗机构中药制剂全生命周期管理，阐释“三结合”审评证据体系对中药制剂研发、使用及中药新药转化各阶段的作用。

1 医疗机构中药制剂筛选研发阶段

基于“三结合”的医疗机构中药制剂研发管理，能够明确以中医药理论为指导、以临床价值为导向、以人用经验进行验证的研发思路，基于未满足的临床需求筛选出安全、有效的临床经验方，规范产生人用经验数据并进行收集整理。

1.1 基于临床价值筛选制剂处方

医疗机构中药制剂作为市售中成药的补充，定位于满足临床用药需求。然而，大部分制剂品种在研发立项时仅着眼于满足本医疗机构、临床科室甚至个别临床医生的临床用药需求，对于业界治疗现状、主流治疗方法、治疗的目标疾病和适应证均未作充分研究和分析，导致临床价值误判、与已上市同类品种药物相似度较高、无法申报专利等问题。

在制剂研发立项阶段，对临床应用有效的制剂处方组方理论做重点论证，根据制剂处方组成、功能主治，结合拟定适应证的严重程度、流行程度、对患者生活质量影响大小、当前的治疗现状等因素，评估药物的临床需求；着眼于现代医学手段不能完全解决的临床问题，阐释中医药治疗主治病证的特点与优势、以组方理论预估药物潜在的临床获益与风险、结合人用经验在有效性和安全性方面预判潜在的临床价值。这是医疗机构中药制剂基于临床价值导向选题立项的重要基础。

1.2 凝练、优化临床经验方

临床经验方不是简单的药物堆砌，其作用机制也并非简单的药物化学成分叠加。临床医师对临床实践经验进行总结、凝练，并不断验证形成经验方，这是医疗机构最具原创优势的科技资源。为了制药方便而轻易改动处方药味，脱离临床仅靠“拍脑袋”对临床经验方的处方药味进行取舍，极有可能损及原有处方的有效性[3]。

临床实践是中医经方、验方形成及中医理论发展的源泉。基于临床治疗对主治病证及病机的认识，在辨证论治思维指导下遣方用药，以契合病机为基础确定功能主治，面向临床需求及拟定的目标适应证，分析临床经验方的治疗特点与优势，结合人用经验对疾病规律、药学基本信息、处方沿革、临床应用、有效性和安全性等信息进行总结，从理论和实践的角度评估组方的合理性，明确针对疾病或主要表现、治疗或是缓解相关症状、单独使用或是与其他治疗手段联合应用，初步明确临床定位。联合临床中药师、制剂专家等开展多学科、多专业协作，以临床疗效不断验证组方理论并优化处方，能够甄别基原、固定品种，避免一些濒临枯竭的药材影响后期开发，并通过设计剂型、制备工艺、给药途径，考虑工艺规模，使医疗机构制剂更具备成药性。这既体现了对以往人用历史和经验的尊重，又体现了基于临床验证的思维，能较好地保证临床有效性，降低安全性风险[4]。

1.3 支持多年临床使用历史

医疗机构中药制剂的注册管理和备案管理均重视人用经验对安全性、有效性的支持，并基于此提出了不同程度的减免措施[5-6]。但是，中医的特点就是辨证施治、一人一方，如何提供证据证明核心处方具有5 年以上使用历史，药品监管部门、医疗机构、科研机构等各方对此仍意见不一。

通过“三结合”中药注册审评证据体系，为规范临床使用历史证据的收集整理及评价提供了依据。通过对临床经验方形成过程中中医药理论发展、凝结过程的梳理，结合病历记录、文献（包括医案）、访谈材料、临床科研资料等类别的资料，选择合适的方法对其中真实、可靠的人用经验资料进行整理，结合治疗进展，总结处方、剂量、临床定位、适用人群和疗程等的规律，规范形成人用经验，能够用于支持多年的临床使用历史。

1.4 进一步验证临床疗效

备案制实施后，药品监管部门顺应国家发展趋势，简政放权，降低医疗机构中药制剂的准入门槛[7]，但也有可能造成人用经验和疗效总结等基础研究相对薄弱。“三结合”中药注册审评证据体系为医疗机构中药制剂探索临床研发的新路径提供了思路。

以中医药理论分析组方配伍、说明单味药或多味药相合的功效，依据处方中含有的传统配伍禁忌、毒性药味及现代药理毒理研究或临床应用中发现的有安全性风险的药味分析组方安全性；通过专家访谈、临床经验资料和病案资料收集、数据挖掘、文献整理等方法对不同人用经验资料进行整理，总结其中个体及群体临床实践的有效性、安全性数据；并尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，规范产生人用经验数据，验证有效性和安全性。“三结合”也使方解缺乏理论依据、处方药味多、处方药量大、含毒性药材等制约医疗机构中药制剂注册的情况[8]得以改善，同时促进了中医药理论的创新发展。

2 医疗机构中药制剂的临床使用阶段

基于“三结合”的医疗机构中药制剂使用管理有助于优化临床使用及开展再评价、实现制剂品种的改进升级、产生高质量的数据进一步完善人用经验。

2.1 指导临床规范使用

制剂研发立项阶段的定位模糊会导致在临床应用过程中使用的盲目，从而变相地将制剂和原研专家捆绑在一起，出现原研的临床医生退休后其研发的制剂就被束之高阁的情况。

组方理论及既往的人用经验是医疗机构中药制剂规范使用的重要依据，并通过人用经验的不断完善，引导并逐步实现更精准的临床用药。临床使用过程中，通过临床病例的收集和人用经验的总结，不断优化制剂品种的组方理论，细化治法、治则，使得制剂品种的临床定位进一步明晰、临床疗效逐步确切，促进该品种更规范、更有针对性地服务于临床。医疗机构中药制剂的规范使用、患者依从性的提高有利于形成特色鲜明的中医专科门诊，打造医疗机构制剂“明星产品”，并产生更多高质量的人用经验数据，进一步完善人用经验。

2.2 开展制剂品种再评价

2005 年《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》实施前的老品种审批较为简单，处方较随意[1]，备案制属于事中事后监管，由于临床前研究基础较为薄弱，申报前使用范围局限、临床病例少，医疗机构中药制剂可能存在潜在不良反应[7]，因此有必要规范地、有针对性地开展制剂品种再评价。由于随机临床试验耗时费力，医疗机构积极性往往不高。

在满足临床需求的同时，加强临床药学、不良反应监测、疗效评价等多方面人用经验数据的收集，促进医疗机构制剂质量标准、炮制规范及生产工艺等方面的技术发展和改进提高。更多高质量的人用经验能够在评估医疗机构制剂老品种安全性和有效性的基础上，进一步评估其疗效强度、临床定位、临床价值及产品特色；对于备案上市的新制剂品种，通过更广泛的临床使用能够全方位了解、总结使用过程，进一步积累临床使用中的安全性、有效性数据，验证备案前的人用经验，并细化适应证、明晰临床定位、明确适用人群、优化用法用量及疗程等，同时尝试探索新的适用范围。人用经验的逐步完善能够创新医疗机构中药制剂的监管形式，使得“进一步积累临床使用中的有效性数据，严格履行不良反应报告责任，建立不良反应监测及风险控制体系”[6]的动态监管要求得以实现，并通过收集无效病例、完整病例，避免人用经验数据偏颇。

2.3 预估产品临床价值

制剂品种获准配制应用于临床后，其临床价值会随着临床证据的进一步积累、医疗状况的变化而发生改变。医疗技术的发展、新的治疗药物的出现及疾病谱的变化，都会直接影响制剂品种的临床价值。基于以上原因，并不是所有的医疗机构中药制剂都适合开发为中药新药。

医疗机构制剂临床使用的过程是人用经验收集的过程，也是临床价值体现的过程。除重点考虑临床需求、临床定位外，根据人用经验总结的治疗特点确定主要疗效指标，通过人用经验数据分析权衡制剂品种自身的风险-获益，与同类品种对照比较其所增加的临床获益，并根据需要结合资源的可持续性、质量的可控性、经济性、服用的便利性等予以综合考虑，预估制剂品种转化为中药新药的临床价值，进一步研判立项依据，调整后期开发的策略。

3 医疗机构中药制剂新药转化阶段

基于“三结合”的医疗机构中药制剂转化管理，有助于精准明确临床定位、科学总结形成高质量人用经验证据、指导临床试验的精准设计。

3.1 精准明确临床定位

临床定位不明晰、适应证过于宽泛随意是医疗机构中药制剂转化过程中普遍存在的问题，也是造成中药研发成功率不高的主要原因之一。实践中常遇到某些处方发明人认为处方效果很好，但说不清楚具体作用于疾病的哪方面，也导致后期的疗效评价缺乏针对性[9]。

不同的临床定位从根本上影响中药临床价值的大小，客观、恰当的临床定位可以降低中药的研发风险[10]，组方理论的持续优化、人用经验的不断积累使医疗机构中药制剂的临床定位不断明晰。以中医药理论阐释前期人用经验的特点和优势，深入挖掘人用经验并总结对影响寿命的生存率、生存时间、疾病控制率、延缓疾病进展，以及影响生存质量的生存状况、功能缺陷、与疾病相关的主要症状、体征等指标的影响[11]，精准明确中药新药的临床定位是实现医疗机构制剂成果转化的重要基础。

3.2 科学总结人用经验

人用不等于人用经验，也不是所有的人用经验数据都能成为人用经验证据。日常的中医临床诊疗活动如果没有形成具有一定规律性、重复性的临床实践，就不能认为其已形成中药人用经验，因此也就无法成为支撑中药新药安全性、有效性的证据。

源于中药人用经验的数据要成为支持中药新药评价的证据，关键在于已有的临床实践是否明晰了中药新药的临床定位、适用人群及疗程等信息，临床已有的安全性、有效性数据是否对中药新药的安全性、有效性有支撑作用。中药人用经验在数据真实、可靠的前提下，与制剂的药学相关性评估是判断该证据强弱的先决条件，若临床定位准确、适用人群清晰、临床疗效明确、安全性数据完整，并充分考虑到无效病例、客观指标变化、疾病自愈倾向、混杂因素及疾病远期疗效等影响因素，才可能用于支撑中药新药的安全性、有效性。探索引入新工具、新方法、新技术、新标准，并运用现代化科学技术和传统的中药研究方法均有助于人用经验的规范收集、整理及科学总结。

3.3 指导临床试验设计

基于实验室研发的中药新药往往缺少人用经验，势必需要通过一系列探索性临床试验来明确临床定位、确定功能主治。既往临床实践中的人用经验数据经过科学总结形成人用经验证据，能够用于指导临床试验的精准设计、缩短研发周期、降低研发成本、增加研发成功率。高质量的人用经验不仅可以提供包括疾病的自然史、疾病在目标人群的流行率、标准化治疗的疗效和效果及与疗效和效果有关的关键协变量在目标人群中的分布和变化等信息，为临床研究设计提供依据；更为普遍的应用是为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据，有助于对设计合理性的判断[12]。通过对大量人用经验数据的详尽分析，充分考察不同亚组的获益和风险，更精准地定位目标人群，并基于获益和风险确定疗效及安全性指标。

4 讨论

将中医药理论、人用经验、临床试验有机结合，组成支撑中药审评的证据体系，对揭示和证实药物的安全性、有效性具有重要意义。人用经验是在长期临床实践中积累的用于满足临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊疗认识的概括总结[3]。中医药理论本身即带有经验色彩，将既往包括在“中医药理论”部分的“人用经验”作为审评证据体系之一，不仅体现了对人用历史的尊重，彰显出中药的治疗特点和优势，更能够引导中医药理论的发展和创新。随机对照临床试验作为循证医学中临床研究设计的金标准，可以依据人用经验提供的信息确证中药新药的有效性和安全性。“三结合”审评证据体系的构建可以充分体现从临床到临床、基于传统医药理论、有人用经验中药的研发特点，尊重中药研发规律和实际是对中药疗效认知的理性回归。

医疗机构中药制剂作为具有人用经验中药新药的重要来源，也是古代经典名方、名老中医经验方的重要载体。基于“三结合”的医疗机构中药制剂全生命周期管理，“尊重中医药特点，遵循中药研制规律，将‘安全、有效、质量可控’的药品基本要求与中医药传承创新发展独特的理论体系和实践特点有机结合”[13]，在解决现阶段医疗机构中药制剂研发、使用、转化过程中普遍存在问题的基础上，以名医经验、学术思想为主线规范收集、整理人用经验资料，开发为医疗机构制剂产品并进一步完善人用经验数据，科学总结形成高质量的人用经验证据，用于指导中药新药临床试验设计，真正发挥医疗机构中药制剂传承创新发展的“孵化器”作用。

基于“三结合”中药审评证据体系的医疗机构中药制剂研发所产生的溢出效应也体现在依托医疗机构制剂明星品种、打造中医特色鲜明的专病专科门诊，提高医疗机构的行业影响力；凝练名医经验和学术思想、成立名老中医经验传承工作室，推动中医药理论的持续进步；形成“三结合”的中药转化模式、打造多学科融合的研发团队，提升医疗机构的科技创新能力并推动中医药产业高质量发展。