颅内外大血管急性开通后高灌注综合征预测研究进展

董利萍 陈 思 张晓燕

1）甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730030 2）联勤保障部队第940 医院，甘肃兰州 730050

急性缺血性脑卒中是目前威胁人类生命健康的最常见疾病，是目前全球范围内致残率第一、致死率第二的疾病［1］，急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，占比可达69.6%～70.8%［2］，闭塞位置多为颈内动脉及大脑中动脉。相对应的，对于急性缺血性脑卒中再灌注治疗的研究也与愈加普遍，根据最新指南推荐，急性脑卒中的治疗主要在静脉溶栓和血管内介入治疗两方面［3］，早期进行血管再通治疗对患者预后有益［4］。发病时间在4.5 h以内时给予阿替普酶静脉溶栓可使神经功能缺损恢复至接近正常水平（mRS 0～2 分）［2］，同时，血管内介入治疗可进一步改善大血管闭塞患者颅内灌注情况，2015 年的五项关于急性缺血性脑卒中血管内介入治疗的随机对照试验表明，对于严格筛选的适于血管内介入治疗患者早期实施是可绝对获益的［5-9］。但相对于积极开通责任血管后的获益来说，再通后的并发症也是不容忽视的，再灌注损伤或者再闭塞都有可能对患者造成较严重的二次伤害［10］，并将大大降低患者的生存率及远期生活质量，所以从改善神经功能方面来说，血管开通对患者是否绝对有益是一个值得探究的问题。既往研究表明机械取栓后是否出现再灌注损伤，涉及多种危险因素，年龄、性别、既往史（吸烟、糖尿病）、闭塞部位、术中及术后情况等均可在一定程度上影响急性再灌注患者的预后［11-12］。

1 闭塞部位与临床结果的相互关系

研究表明，颅内外血管闭塞部位与预后良好与否直接相关，如颈内动脉的闭塞及大脑中动脉闭塞的神经功能恢复程度有一定的差距，而大脑中动脉近端（M1）与远端（M2、M3、M4）闭塞的预后相差极大，究其原因，可能与各类血管的供血区域是否受损有关，或者与手术操作难易程度存在某种联系［13］。2016 年的一项研究表明，颈内动脉闭塞和大脑中动脉近端（M1、M2段）闭塞后及时的再通能够得到神经功能的良好恢复，相较于颈内动脉和大脑中动脉M1段，大脑中动脉M2 段再通与神经功能改善（mRS 0～1）相互关系较为明显，而大脑中动脉远端（M3、M4段）闭塞后及时再通和神经功能改善之间的联系尚无定论，这可能是由于对于M3、M4 段缺血性卒中的研究较少，或者颅内动脉远端急性开通由于其再通后获益较少，在临床治疗手段中本不常见。

2 出现卒中症状到再灌注成功开始时间与神经功能恢复之间的关系

“时间就是大脑”前人经验及临床研究均表明，在时间窗内进行静脉溶栓及机械取栓，从而挽救缺血半暗带，以达到更早、更好的改善患者神经功能的目的，是急性脑卒中治疗的最终目标。研究表明，早期对急性大血管闭塞患者给予血管内干预，包括4.5 h 内静脉溶栓和8 h 内机械取栓在内的血管再通手段，均有利于患者远期预后及生存率的提升，这将进一步指导卒中单元尽早对确诊颅内、外大动脉闭塞的患者给予血管再通治疗［14］。

3 再灌注后的结局

成功再灌注是否对患者绝对有利，是目前临床研究尚未解答的主要问题。急性大血管闭塞后时间窗内静脉溶栓和机械取栓，虽然在一定程度对神经功能恢复方面是有效的，但患者在再通后的一段时间内会出现不可控甚至不可知的并发症，如再灌注后的脑高灌注综合征、再闭塞等一系列与急性再通相关的不良结局［15］。

就再灌注损伤来说，可能的机制有［16］较多过氧化物的产生、活性氮的产生和大量自由基作用于血-脑屏障，使血-脑屏障受到破坏，最终引起神经细胞死亡及血管源性水肿，甚至于颅内出血。但再灌注损伤对缺血24 h 以内的患者影响并不明显，这就要求静脉溶栓及机械取栓的时间必须严格控制在时间窗内，即4.5 h内完成静脉溶栓，8 h内完成机械取栓（最长不超过24 h），就能得到很好的术后恢复。

4 脑高灌注综合征

脑高灌注综合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS）是最先发现于颈动脉内膜剥脱术后的严重并发症，是最严重的再灌注损伤，SUNDT等［17］于1981年首次提出“高灌注综合征”的概念。10 a前CHS 的发生率仅为1.16%［18］，而近年来，此数值已经升高至4.6%［19］。目前比较公认的高灌注发生的病理生理机制包括：（1）脑血管自我调节功能受损；（2）自由基损害；（3）压力感受器作用受损［20-22］。针对于其诊断标准众说纷纭，比较统一的标准有病灶侧术后最高血流速度超过术前100%［23-24］、合并主要临床表现。临床研究发现，颈动脉内膜剥脱术后患者出现头痛［25］、头晕、呕吐、失语、肢体瘫痪及麻木、癫痫、嗜睡、昏迷、失眠、谵妄以及其他神经系统局灶功能缺陷的临床表现［26-27］，颅脑CT检查表现为脑水肿、脑实质出血或蛛网膜下腔出血，并术后早期发现上述临床症状并及时给予有效干预，将明显改善患者神经功能预后（mRS≤2）。

5 影像学检查与再灌注结果之间的联系

5.1 影像学检查与再灌注结果如何较早较准确的预测再灌注后的结局，是现如今神经介入需要解决的问题。通过对患者临床症状的评估（NIHSS 评分）、术前影像学检查、术前实验室指标的查验、术中血管状况的判断等，都将有利于对患者神经功能恢复程度的预判。

术前影像学检查包括头颅CT、MRI等，可通过一系列影像异常征象来判断患者目前的状态及术后可能的结局［28-29］。对于急性脑卒中患者的救治原则是：挽救缺血半暗带，所以在处理这类患者的首要任务是通过影像学检查明确缺血半暗带的面积，以此来进一步推断是否对患者进行取栓治疗，术后恢复将达到什么样的程度［30］。但是如何预判并且规避严重［11-13］的术后并发症，是目前最值得探究的问题之一。如出血性转化，是机械取栓最严重的并发症之一，严重影响患者的预后甚至生存率，如何较早的发现并且较好的控制是改善患者神经功能的有效措施。有研究提出［31］，脑卒中急性期CT扫描可以很好的显示出血性转化的征象，如ASPECT评分和大脑中动脉高密度征可以在一定程度上提示静脉溶栓或机械取栓后出现出血性转化的可能。若ASPECTS≤7分，即提示术后预后较差，且有很大可能出现术后颅内出血［32-33］；大脑中动脉高密度征也对术后出血有一定的预示作用，并且静脉溶栓增加此征象出现的风险［34-36］。在脑卒中急性期进行头颅MRI 检查，通过类比ASPECTS 评分，可以预测接受溶栓、抗凝、抗栓治疗的缺血性卒中患者出现出血性转化的风险，这与机械取栓之间的联系也是比较紧密的，相对于CT 检查来说，DWI序列能更好的显示缺血半暗带的范围，从而对于机械取栓术后恢复的预测也更加准确，如机械取栓后高信号急性再灌注标志物（hyperintense acute reperfusion marker，HARM：造影剂出现在脑沟或者脑实质）的出现标志着BBB的破坏和再灌注损伤，并且与较差的神经功能预后相关［37-38］。另有人指出［39］，CTP因其较广泛的使用范围和较少的禁忌证更适用于选择预后较好的急性脑卒中血管内治疗患者。该研究采用多中心队列研究的方式，分析CTP 在血管内治疗患者选择中的应用，结果表明，血管内治疗前CTP 显示缺血半暗带的患者临床预后更好，且这一结果与治疗时间无关。

相比于术前评估，术后影像学检查能更好的提示包括出血性转化、脑水肿在内的一系列再灌注损伤。术后即刻行CT 检查可明缺是否有再通后颅内出血或造影剂外渗，若存在术后造影剂外渗可能，术后再发颅内出血的风险大大增加，从而使预后较差，神经功能恢复不理想。研究表明，CT平扫显示的造影剂外渗对出血转化的阳性预测值为84.2%，阴性预测值为92%，但是造影外渗部位比造影剂外渗本身更能预测出血转化，如造影剂外渗近大脑皮质时对出血的预测价值较高，因为此时提示血脑屏障广泛受损，再灌注损伤比较严重，同时该研究提出，造影剂外渗累及皮层时出血转化率为39.4%，而不累及皮层的出血转化率为0.04%［31］。

5.2 TCD 测定血流动力学评估远期预后远期预后的评估，除头颅MRI 及CT 外，还可用经颅多普勒超声（TCD）来进一步明确急性开通后颅内外血管血流动力学变化，从而通过测定血流动力学间接或直接反应开通后的血管状态［40］，如对再灌后血流速度分级的评估（TIBI分级）：0级（缺失）：血流信号缺失1级（最低）：血流信号最小，收缩期可见，舒张期无血流信号；2级（钝化）：收缩期血流加速，舒张末期血流减速，pi＜1.2；3 级（抑制）：正常收缩期流速，相比对侧减少30%；4级（狭窄）：MFV＞80 cm/s，相差30%；5级（正常）：血流速度相差＜30%，频谱形态相似［41］。2018 年MARKUS 等［41］一项针 对2010—2018 年215例急性前循环闭塞后急性开通患者的研究表明，TIBI 分级为5 级时，90 d 功能结局较好（mRS 评分在0～2 分）的占到研究人群的59%，而TIBI 分级为2 级时，90 d mRS 评分0～2 分占20%，即较低的TIBI分级与90 d 预后差显著相关（mRS≥3，61 例，41%，P=0.004）。并且在一定程度上，平均血流速度指数越高，再通术后出血的风险相对较高［42］。随后，2019年MARKUS等［41］对于血管内治疗后早期血流动力学的检测研究表明，再通成功且BFV 早期恢复正常的患者预后最好。

在术中、术后2 h 及术后24 h 采用TCD 评估血流动力学改变，主要通过血流速度增加＜100%的阴性预测值来评判术后低CHS 发生率［24］，差异均有统计学意义。综上所述，TCD 是一项可在较大程度上预测血管内治疗预后的无创技术手段。但是也有研究表明CHS发生与TCD监测术后血流速度增加超过100%呈正相关并不是绝对的［43-44］。

5.3 实验室检查与再灌注结果治疗前及治疗后的实验室检查在一定程度上能够预判再灌注结局，可能是基于炎症因子在再灌注损伤发展中的作用，白细胞、血小板等的变化都可能影响急性血管再通后脑卒中的进展。

研究表明，白细胞计数、淋巴细胞计数及中性粒细胞与淋巴细胞比例（NLR）的水平都与急性脑卒中患者的神经功能恢复有一定的联系。在患者入院后即刻、入院后第1天及溶栓或机械取栓后的细胞计数水平均能在一定程度上影响患者的预后。在2019年SEMERANO等［45］对于评估不同白细胞计数和远期的关系及分析白细胞计数与侧支循环状况及再灌注分级之间的联系的研究表明，出院时神经功能改善患者入院和第1 天中性粒细胞计数和NLR 较低，淋巴细胞计数较高；再灌注分级越高，中性粒细胞计数及NLR 越高；侧支循环越好，入院即刻到第1 天中性粒细胞及NLR 升高；3 个月神经功能恢复越好，入院到第1 天中性粒细胞计数及NLR 升高、淋巴细胞计数降低。并且白细胞水平的测定与出血性转化之间有一定的相互关系，机械取栓治疗后，出现出血性转化的患者入院到第1 天，其中性粒细胞计数及NLR 明显升高。由此可见，白细胞水平与再灌注预后之间的相关性较为紧密，且白细胞对再灌注的作用具有双重性，但是总体来说，再灌注治疗后中性粒计数的升高对患者远期预后有益。

目前人们对再灌注治疗的研究已经非常丰富，并且使很多急性缺血性脑卒中的患者从中受益，但是对再灌注损伤CHS 的早期预测不尽人意，导致患者在成功再灌注治疗后出现多种并发症，影响远期预后及生活质量。所以在治疗前通过影像学检查（MRI、CT）、血流动力学评估（TCD）及实验室检查（相关炎症因子）来评估患者的术后恢复程度，从而选择对患者最有利的治疗方式是未来急性缺血性脑血管病治疗的主要原则。