补肾益髓颗粒肾俞膏摩辅助治疗化疗相关骨髓抑制的临床研究*

卫 月，刘晨阳，李小妹，赵保亚，刘书红

(北京中医药大学东方医院 肿瘤科，北京 100078)

化疗是目前治疗恶性肿瘤最常用的方法之一，骨髓抑制是化疗最常见也是最严重的毒性反应[1]，由于化疗药物不能选择性杀伤癌细胞，在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对体内正常细胞同样有毒害作用，使正常的骨髓造血干细胞受到损伤，进而引发外周血白细胞减少，尤其是中性粒细胞，严重者可导致感染，使化疗终止，最终导致治疗失败[2]。因此，及时发现骨髓抑制并给予相应处理是化疗的重要环节。对于Ⅱ度以下骨髓抑制，如何干预目前尚未形成共识，既往研究证实[3]，中医药干预能有效减少化疗后骨髓抑制的发生率，并减轻骨髓抑制的程度，但化疗引起的严重胃肠道反应限制了中药口服的用药途径，因此探索中医外治技术在化疗相关骨髓抑制中的作用很有必要。

1 临床资料

1.1 一般资料

病例来源于2019年6月～2021年3月在北京中医药大学东方医院肿瘤科就诊且符合纳入标准的化疗患者，共76例(膏摩组、对照组各38例)，实际完成72例(膏摩组35例，对照组37例，脱失率5.26 %)。膏摩组35例，男19例，女16例；年龄最大75岁，最小38岁；卡氏评分最高100分，最低60分；病理分型肺癌14例(40.00 %)，结肠癌6例(17.14 %)，卵巢癌4例(11.43 %)，直肠癌、胰腺癌、胃癌各3例(8.57 %)，乳腺癌、宫颈癌各1例(2.86 %)；化疗药物使用频次铂类21例次(51.22 %)，紫杉醇5例次(12.20 %)，卡培他滨片5例次(12.20 %)，依托泊苷、培美曲塞二钠各3例次(7.31 %)，替吉奥、伊立替康各2例次(4.88 %)。对照组37例，男21例，女16例；年龄最大74岁，最小32岁；卡氏评分最高100分，最低60分；病理分型肺癌17例(45.95 %)，结肠癌6例(16.22 %)，胃癌、直肠癌各4例(10.81 %)，卵巢癌3例(8.11 %)，胰腺癌2例(5.41 %)，宫颈癌1例(2.70 %)；化疗药物使用频次铂类23例次(48.94 %)，依托泊苷9例次(19.15 %)，紫杉醇、培美曲塞二钠各5例次(10.64 %)，替吉奥3例次(6.38 %)，伊立替康2例次(4.26 %)。两组性别、年龄、卡氏评分、病理类型、化疗药物使用频次方面比较均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 骨髓抑制分度标准

2010年WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准及专家共识。

1.3 纳入标准

①明确恶性肿瘤诊断，年龄18周岁～75周岁；②拟行化疗，化疗方案与上一周期相同；③化疗期间曾出现Ⅱ度以下骨髓抑制；④心、肝、肾脏功能无严重障碍；⑤了解并同意接受该项治疗，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①既往曾出现Ⅲ度及以上骨髓抑制；②明确诊断或有证据表明骨髓有受侵；③明确诊断腰椎骨转移；④明确诊断腰椎骨折；⑤不能按照要求进行治疗者。

2 治疗方法

对照组给予常规治疗，膏摩组以“补肾益髓、益气养血”为治疗原则，在常规治疗的基础上，化疗同时给予补肾益髓颗粒肾俞穴膏摩，治疗14 d，随访至28 d。

2.1 常规治疗

根据WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准及专家共识，针对不同程度骨髓抑制给予集落刺激因子、促红细胞生成素、促血小板生成素治疗，必要时申请输血。

2.2 中药膏摩治疗

2.2.1 药物制备

①补肾益髓膏组成：桑寄生、淫羊藿、杜仲、何首乌、太子参、黄芪、鸡血藤各30 g，阿胶、鹿角胶、当归、丹参、赤芍各20 g，三七6 g。②药膏制备：将上述中药制成配方颗粒(所用中药颗粒均由北京康仁堂药业有限公司提供)，将上述中药颗粒与水、凡士林(1∶1∶1)进行混合，充分搅拌调成膏状，备用。

2.2.3 治疗方法和疗程

治疗方法：以肾俞穴为中心，5 cm为半径范围，以掌揉法为治疗手法，采用顺时针补法，配合点按双侧肾俞穴，每次治疗15 min，每日1次，手法治疗后将剩余药膏涂抹至治疗部位，外用保鲜膜覆盖，保留15 min，后用温水清洁皮肤。治疗时间：14 d。随访时间：本周期化疗结束。

3 疗效分析

3.1 观察指标

分别于化疗前、化疗第3、7、10、14、28天，观察并记录患者骨髓抑制程度(以整个治疗周期出现的最低数值评价)、血常规结果、KPS评分、不良反应、西药用量。对比两组患者在接受治疗后WBC、HGB、PLT水平；Ⅲ度以上骨髓抑制的发生率；西药干预情况及局部皮肤不良反应情况。

3.2 治疗结果

3.2.1 两组骨髓抑制发生率比较

膏摩组35例患者中有26例(74.29 %)发生骨髓抑制，对照组37例患者中有30例(81.08 %)发生骨髓抑制，其中Ⅲ度以上骨髓抑制膏摩组4例(11.43 %)，对照组12例(32.43 %)，两组间骨髓抑制发生率无显著性差异，但Ⅲ度以上严重骨髓抑制发生率差异有统计学意义。

3.2.2 两组血三系减少情况比较

膏摩组26例出现骨髓抑制的患者中，以粒细胞减少为主者5例(19.23 %)，以血红蛋白含量减少为主者21例(80.77 %)；对照组30例发生骨髓抑制的患者中，以粒细胞减少为主者14例(46.67 %)，以血红蛋白含量减少为主者16例(53.33 %)(P<0.05)。两组发生骨髓抑制的患者虽有血小板计数减少，但减少程度不及粒细胞计数或血红蛋白含量下降的程度，对骨髓抑制分级无影响。

3.2.3 两组药物使用情况比较

观察周期内，两组患者均出现需要使用粒细胞集落刺激因子的情况，两组间用药量存在明显差异。两组均未出现使用促红细胞生成素及血小板生成素的病例，两组亦未出现需要输血治疗的病例。

3.3 安全性评价

膏摩组共观察病例35例，有2例患者出现治疗局部皮肤发红、瘙痒，无须特殊处理，不影响治疗，至治疗结束后自行痊愈。随访至28 d，膏摩组及对照组均未出现严重不良反应。

4 讨 论

化疗是目前治疗恶性肿瘤最常用的方法之一，骨髓抑制是化疗最常见也是最严重的毒性反应，Ⅲ度～Ⅳ度骨髓抑制对肿瘤治疗影响巨大，严重骨髓抑制可能引起乏力、发热等症状，常致患者不得不中断或延迟化疗，有的患者可能需要住院接受抗感染治疗，给治疗效果带来很大影响，间接增加患者的额外费用，甚至导致患者发生严重感染而死亡。有文献报道，与Ⅳ度骨髓抑制有关的治疗相关性死亡率可达4 %～12 %[4～6]。因此，及时发现骨髓抑制并给予相应处理是化疗的重要环节。

化疗药物能直接杀死肿瘤细胞，但由于没有靶向性，在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞也有同样的杀伤作用，尤其是针对一些生长活跃的细胞，其中最为突出的表现是对骨髓造血细胞的损伤，造成化疗相关骨髓抑制。骨髓抑制体现在各类细胞数减少的概率，主要取决于细胞生命半衰期的长短，中性粒细胞的半衰期是6 h～8 h，故骨髓抑制最突出表现为白细胞及中性粒细胞下降[7]。中性粒细胞计数降低的程度和持续时间与患者发生感染甚至死亡的风险直接相关，严重限制化疗相对剂量强度和既定周期的顺利推进，进而影响肿瘤的治疗效果[8]。因此，预防和治疗中性粒细胞减少症是保障化疗顺利进行的关键。重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)的问世极大程度上解决了化疗所致白细胞下降的问题，可显著缩短中性粒细胞减少的持续时间、抗感染治疗时间以及患者的住院时间，也可在一定程度上减少中性粒细胞减少性发热(FN)相关不良事件的发生，降低感染相关死亡率。但随着该药物应用的增多，相关不良反应研究亦相应增多，常见的有注射部位反应、发热、乏力和流感样症状，也有约20 %～30 %的患者应用rhG-CSF后可产生抗体，呈一过性，维持3个月左右，可显著抑制rhG-CSF的功能，导致中性粒细胞数恢复延迟[9]。因此，rhG-CSF不能常规预防性应用于所有肿瘤化疗患者。

中药膏摩疗法的发展历史久远，从春秋战国时期就有记载，我国现存最早的医学著作《五十二病方》中就有药摩或膏摩的记载，《后汉书·华佗传》中记录了华佗是第一位较为系统地运用膏摩治病的医家；宋金元时期是膏摩发展的鼎盛时期，在这一时期膏摩治疗理论体系基本成型，《太平圣惠方》记录了有史以来最多的膏摩方，体现了专方专用的特点；明清之后新方出现很少，膏摩发展的势头减弱；到近代渐渐淡出人们的视线，发展出现停滞。随着非药物治疗越来越得到大家的重视，中药膏摩这一传统疗法再次在临床上得到大量运用。中药膏摩疗法作为近几年发展较快、较为新颖的中医外治法之一，其在肿瘤及其相关并发症治疗方面的研究日益引起人们的关注。

中药膏摩疗法是将手法治疗与药物治疗相结合的一种治疗方法，可发挥推拿按摩和药物外用的双重作用。《圣济总录》提出“膏者谓摩傅之药”“按之弗摩，摩之弗按，按止以手，摩或兼以药，曰按曰摩，适所用也。摩之别法，必与药俱，盖欲浃(药)于肌肤，而其势骏利。”说明膏摩疗法既可发挥手法开通闭塞、调和营卫、通经活络、调理脏腑的功能，又可使药物透皮吸收发挥药效。膏摩疗法应用的手法包括摩法、擦法、推法、抹法等，这些手法以透热为度，《圣济总录》载有：“擦令热彻”“炙手摩令热”或“热手摩之”。借助手法透热，达到温经通络的目的。现代研究[10]也证实，可通过手法刺激提高局部皮肤温度，扩张血管，加速血液循环，促进药物释放，有利于药物的吸收。

本研究选择Ⅱ度骨髓抑制的化疗患者为研究对象，在化疗同时使用补肾益髓颗粒肾俞膏摩，研究结果表明，化疗同时使用中药膏摩辅助治疗虽不能完全预防化疗相关骨髓抑制情况的发生，但可降低严重骨髓抑制的发生率。化疗后骨髓抑制患者多表现为面色苍白或萎黄、神疲乏力、少气懒言、动则自汗、头晕目眩、舌淡、脉细弱等气血两虚的症状。因此，临床治疗从气血入手，以补气养血为法，改善患者气血亏虚的状态。《素问》云“肾生骨髓”，肾藏精，精生髓，髓居骨中可化生血液，故肾之精髓是血液化生的基本物质。《素问·生气通天论》曰“骨髓坚固，气血皆从”，故肾气充盛，则精髓化生旺盛，气血充沛。可见，肾精、骨髓、血液三者之间关系密切，肾功能的强弱可直接影响精血的生成。对于骨髓抑制患者，可考虑从肾论治，一方面可扶助正气，一方面还可促进精血化生。本文中药物组方以“补肾益髓、益气养血”为治疗原则，方中桑寄生、淫羊藿补肾益髓为君药，辅以补骨脂、杜仲、何首乌增加补肾填精之效，太子参、黄芪益气扶正，阿胶、鹿角胶、鸡血藤补血，加用当归、丹参、赤芍、三七活血和血。诸药合用，共奏补肾益髓、益气养血之功，使扶正不留邪，补血不留瘀。在观察中笔者也发现，膏摩疗法对改善化疗患者粒细胞减少的疗效优于对贫血的改善，考虑患者在化疗期间出现贫血，除化疗药物影响外，也可能与肿瘤慢性消耗、化疗导致食欲减退、造血原料摄取不足有关。

综上所述，补肾益髓颗粒肾俞膏摩作为一种安全、副反应小、简便易行的中医外治疗法，可辅助治疗化疗引起的中性粒细胞减少，促进外周血中性粒细胞计数恢复正常，可有效减少粒细胞集落刺激因子的用量，以降低药物不良反应的发生率。对患者按疗程完成化疗、减少严重并发症有一定的辅助作用。