甲钴胺片联合木丹颗粒治疗糖尿病周围神经病变有效性和安全性的系统评价Δ

郑子恢，潘慧杰，张丹静，张亚同，张碧华，李 琼，金鹏飞#

(1.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京100730； 2.北京医院检验科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730； 3.北京医院中医科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

以神经损伤为特征的糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最易致残的并发症，临床表现为感觉丧失、刺痛感、痛觉过度、皮肤温度异常和身体虚弱[1-3]。目前对DPN的治疗并不理想，据2019年国际权威机构统计，全球4.63亿人受糖尿病困扰，导致了相应的并发症流行[4]。DPN导致糖尿病足溃疡和截肢的发病率明显升高，极大地影响了患者的生活质量，给患者及其家庭带来痛苦[5-7]。甲钴胺片为DPN的常规用药，其疗效还不够理想，临床急需其他药物配合治疗。中医学具有独特的理论体系，《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中着重突出了中医中药在DPN治疗中的重要地位和作用。木丹颗粒具有止痛通经、增气活血的功效，多项研究结果证实，木丹颗粒可以有效加快神经组织的结构修复，恢复神经传导功能，从而改善临床症状。本研究对甲钴胺片联合木丹颗粒治疗DPN的有效性和安全性进行系统评价，为临床提供用药依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象：临床诊断为DPN的患者，符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中相关标准；排除有肿瘤化疗史、尿毒症、甲状腺功能减退、焦虑抑郁、结核病和甲状腺功能亢进的患者；排除肝肾功能损伤者；排除其他病因引起的神经病变者；排除糖尿病急性并发症者；排除曾经接受DPN相关治疗者。

1.1.3 干预措施：研究组为在甲钴胺片基础上加用木丹颗粒，对照组为单纯使用甲钴胺片，用法、用量不限。

1.1.4 结局指标：不限定。

1.1.5 排除标准：重复文献；无法提取有效数据的文献；动物实验；非中国科技论文统计源期刊发表的文献。

1.2 检索策略

计算机检索Embase、PubMed、the Cochrane Library、万方数据库(Wanfang Data)、中国知网(CNKI)和中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时间为建库到2022年3月，中文数据库限定为中国科技论文统计源期刊，英文数据库不做期刊限制。英文检索词为“Mudan granule”“mecobalamin tablet”“diabetic peripheral neuropathy”和“RCT”；中文检索词为“木丹颗粒”“糖尿病周围神经病变”“甲钴胺片”和“随机对照”。

1.3 文献选取与质量评价

由2名研究者独立完成资料筛选，相互核对；如有不能一致的意见，与第3名研究者充分讨论后处理。提取所入选文献的基本信息、纳入研究的基线指标、具体的治疗措施、评价偏倚风险的因素和结局指标等资料[9]。依照Cochrane Handbook的风险评估工具[10]对纳入的文献进行质量评价。

1.4 统计学方法

运用RevMan 5.4软件对数据进行处理。计量资料和计数资料分别采用均数差(MD)和比值比(OR)为效应指标[9]。通过I2和χ2检验衡量异质性，I2≤50%，P≥0.1，表明同质性良好，使用固定效应模型进行Meta分析；I2>50%，P<0.1，表明具有异质性，使用随机效应模型进行Meta分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初步检索得到83篇文献，进一步筛选，最终选取13篇中文文献，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评估结果

最终入选13篇文献[11-23]，包括1 438例患者(研究组745例，对照组693例)；结局指标包括临床显效率、临床有效率、临床总有效率、正中神经运动传导速度(MCV)、腓总神经MCV、胫前神经MCV、正中神经感觉传导速度(SCV)、腓总神经SCV、胫前神经SCV、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPBG)和不良反应，见表1。所有纳入的RCT中，依据肌电图神经传导速度的治疗效果进行疗效评价：显效，神经传导速度恢复正常或较前增加>5 m/s；有效，神经传导速度较前增加>3 m/s；无效，神经传导速度较前增加<3 m/s；总有效率=显效率+有效率。13项研究均提及随机分组，部分研究是否采用分配隐藏及盲法不清楚，见图2。

图2 质量评价风险偏倚图

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率：10项研究[11-13，15-18，21-23]报告了两组患者的临床总有效率，包括1 027例患者，研究间不存在统计学异质性(P=0.23，I2=23%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者的临床总有效率显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 01)，见图3。

图3 临床总有效率比较的Meta分析森林图

2.3.2 临床显效率：10项研究[11-13，15-18，21-23]报告了两组患者的显效率，包括1 027例患者，研究间不存在统计学异质性(P=0.34，I2=11%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者的临床显效率显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 01)，见图4。

图4 临床显效率比较的Meta分析森林图

2.3.3 临床有效率：10项研究[11-13，15-18，21-23]报告了两组患者的临床有效率，包括1 027例患者，研究间不存在统计学异质性(P=0.14，I2=34%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者的临床有效率虽略优于对照组，但差异不具有统计学意义(P=0.83)，见图5。

图5 临床有效率比较的Meta分析森林图

2.3.4 正中神经MCV：6项研究[11-12，16-17，21，23]报告了两组患者的正中神经MCV，包括566例患者，研究间存在异质性(P<0.1，I2=97%)，经对上述文献分析，当删除文献[16]、文献[12]后，剩余研究间基本不存在统计学异质性(P=0.08，I2=56%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者正中神经MCV提高幅度显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 01)，见图6。

图6 正中神经MCV比较的Meta分析森林图

2.3.5 腓总神经MCV：11项研究[11-12，14-19，21-23]报告了两组患者的腓总神经MCV，包括1 298例患者，研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=96%)，采用随机效应模型进行分析。结果显示，研究组患者腓总神经MCV提高幅度显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 01)，见图7。

图7 腓总神经MCV比较的Meta分析森林图

2.3.6 胫前神经MCV：5项研究[11，15，17，19，22]报告了两组患者的胫前神经MCV，包括670例患者，研究间存在异质性(P<0.1，I2=98%)，经对上述文献分析，当删除文献[22]、文献[15]和文献[19]后，剩余研究间基本不存在统计学异质性(P=0.13，I2=57%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者胫前神经MCV提高幅度显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 01)，见图8。

图8 胫前神经MCV比较的Meta分析森林图

2.3.7 正中神经SCV：6项研究[11-12，16-17，21，23]报告了两组患者的正中神经SCV，包括566例患者，研究间存在异质性(P<0.1，I2=95%)，经对上述文献分析，当删除文献[16]、文献[17]后，剩余研究间不存在统计学异质性(P=0.34，I2=11%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者正中神经SCV提高幅度显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 01)，见图9。

图9 正中神经SCV比较的Meta分析森林图

2.3.8 腓总神经SCV：11项研究[11-12，14-19，21-23]报告了两组患者的腓总神经SCV，包括1 298例患者，研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=99%)，采用随机效应模型进行分析。结果显示，研究组患者腓总神经SCV提高幅度显著优于对照组，差异有统计学意义(P=0.002)，见图10。

图10 腓总神经SCV比较的Meta分析森林图

2.3.9 胫前神经SCV：3项研究[11，17，22]报告了两组患者的胫前神经SCV，包括318例患者，研究间基本不存在统计学异质性(P=0.12，I2=53%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者胫前神经SCV提高幅度显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 01)，见图11。

图11 胫前神经SCV比较的Meta分析森林图

2.3.10 FPG：3项研究[14，19，23]报告了两组患者的FPG水平，包括429例患者，研究间不存在统计学异质性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者FPG水平降低幅度虽略优于对照组，但差异不具有统计学意义(P=0.31)，见图12。

图12 FPG水平比较的Meta分析森林图

2.3.11 2hPBG：3项研究[14，19，23]报告了两组患者的2hPBG水平，包括429例患者，研究间不存在统计学异质性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者2hPBG水平降低幅度虽略低于对照组，但差异不具有统计学意义(P=0.87)，见图13。

图13 2hPBG水平比较的Meta分析森林图

2.3.12 不良反应发生率：3项研究[14，19，21]报告了两组患者不良反应发生率，包括401例患者，研究间不存在统计学异质性(P=0.70，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P=0.02)，见图14。

图14 不良反应发生率比较的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚

根据总有效率绘制漏斗图，图形左右基本对称，提示基本不存在发表偏倚，见图15。

图15 总有效率的漏斗图

3 讨论

DPN的发病机制目前尚不完全清晰，可能与高血糖导致的血液黏稠度升高、毛细血管基底膜增厚、管腔变窄、微血管内皮受损、轴突纤维化、周围神经鞘膜水肿变性从而引发四肢麻木、疼痛、皮肤温度异常及神经传导速度降低有关[24-26]。中医认为，DPN发病的主要因素为糖尿病患者长期阴虚，致体液虚脱，继而出现血虚、血瘀以及经络阻塞；此外，高糖、高脂摄入过多，脾胃功能降低，引发痰瘀阻滞，易导致微血管瘀血、阻碍神经的滋养，使神经功能传导减弱[27]。

甲钴胺片为DPN常规用药，临床应用广泛，但疗效不够理想。《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中明确提出，糖尿病的治疗要充分利用中医药辨证论治原则，防治并发症，改善症状，提高患者生活质量。木丹颗粒由鸡血藤、丹参、川芎、三七、延胡索、红花、苏木、黄芪和赤芍组成，具有通经镇痛、增气养血和祛瘀生新的功效，为临床上首个明确治疗DPN的创新中药[28]，在《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南(2016年版)》[29]中被推荐使用。研究结果显示，木丹颗粒通过补元气、去瘀血，增加血流量，进而改善DPN症状，恢复血管弹性，缓解疼痛，提高神经传导速度[28]。鸡血藤、川芎、红花、苏木、赤芍和丹参等有显著的通络疏经、化瘀活血作用；苏木和丹参可以通过其抗氧化的能力修复因DPN导致受损的神经通路；延胡索和三七具有显著的镇痛功效；黄芪具有健脾养胃的功效，可有效减少甲钴胺导致的消化道症状，减少不良反应发生，提高患者依从性[30]。现代药理学研究结果证明，木丹颗粒对糖尿病模型大鼠的尾神经传递速度有明显的提高作用，还可以改善胰腺、视网膜组织、坐骨神经功能，并提高大鼠的痛阈值[30]。

纳入的13项研究中，多项研究报告了腓总神经MCV和SCV，上述2项结局指标的研究间异质性均很强，通过敏感性及亚组分析均不能有效降低其异质性，可能与腓总神经部位复杂而导致不易测量有关，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者腓总神经MCV和SCV提高幅度明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，提示甲钴胺片加用木丹颗粒在改善DPN患者腓总神经MCV和SCV方面优于单纯使用甲钴胺片。上述结果需谨慎参考，今后需要更多的RCT进一步验证。

与王亚伟[31]在2016年的研究相比，本研究纳入的文献全部为中国科技论文统计源期刊发表的甲钴胺片联合木丹颗粒治疗DPN的RCT，尽可能地保证了文献质量的可信度，并纳入了2016年后的4项RCT研究；并且增加了有效率、显效率、胫前神经MCV和SCV、FPG、2hPBG及不良反应发生率等结局指标。

需要着重说明的是，所纳入的研究中，有3项研究[14，19，23]发现甲钴胺片联合木丹颗粒治疗DPN可以降低患者的FPG、2hPBG水平。但本次Meta分析结果提示，两组患者上述2项指标的差异并不具有统计学意义(P>0.05)，经查也未发现相关理论支持，因此，还需要今后更多的相关研究来支持其循证依据及因果关系。

综上所述，与单纯使用甲钴胺片比较，甲钴胺片联合木丹颗粒治疗DPN可以明显改善症状，提高神经传导速度，安全有效。由于选取的文献数量和质量有限，可能会影响本次分析的可靠性，希望今后有更多更高质量的研究对上述结论予以验证。