84例利奈唑胺导致耐药结核病患者的不良反应分析Δ

程 凯，李 娜，陈效友，穆晓攀，郭振勇#

(1.北京市结核病胸部肿瘤研究所/首都医科大学附属北京胸科医院药剂科，北京 101149； 2.首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 100050； 3.首都医科大学附属北京地坛医院医务处，北京 101313)

1 资料与方法

资料来源于2016年12月至2021年3月某院收集的使用利奈唑胺发生ADR的耐药结核病患者84例。采用回顾性调查分析法，使用Microsoft Excel软件对报告中患者的性别、年龄、给药途径、用法与用量、累及器官和(或)系统及临床表现、联合用药及血药浓度监测等进行统计分析。

2 结果

2.1 发生ADR患者的性别与年龄分布

84例使用利奈唑胺发生ADR的患者中，男性患者38例(占45.24%)，女性患者46例(占54.76%)，女性患者所占比例高于男性患者；年龄16～91岁，平均年龄(65.6±10.7)岁，>60～80岁患者所占比例(48.81%)远高于其他年龄段，见表1。

表1 不同年龄段发生ADR患者的性别分布

2.2 ADR涉及的利奈唑胺给药途径、用法与用量分布

84例使用利奈唑胺发生ADR的患者中，口服给药67例(占79.76%)；静脉滴注17例(占20.24%)；8例患者(占9.52%)的用法与用量为600 mg，每12 h给药1次，其中4例患者的剂量远超根据体重推荐的日剂量(20 mg/kg)；70例患者(占83.33%)的用法与用量为600 mg，1日1次，其中21例患者体重≤55 kg；6例患者(占7.14%)的用法与用量为300 mg，1日1次。

2.3 利奈唑胺致ADR累及器官和(或)系统及临床表现

利奈唑胺所致ADR累及多个器官和(或)系统，临床表现共159例次；主要涉及血液系统损害、视觉损害及神经系统损害，共111例次(占69.81%)；临床表现主要为血小板减少、视力降低及周围神经炎，共88例次(占55.35%)，见表2。

表2 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

2.4 ADR报告中联合用药情况

84例使用利奈唑胺发生ADR的患者中，与利奈唑胺联合应用的其他抗结核药包括：氯法齐明(65例，占77.38%)、环丝氨酸(61例，占72.62%)、莫西沙星(58例，占69.05%)、丙硫异烟胺(44例，占52.38%)、吡嗪酰胺(33例，占39.29%)、阿米卡星(25例，占29.76%)、对氨基水杨酸(21例，占25.00%)、左氧氟沙星(20例，占23.81%)、贝达喹啉(18例，占21.43%)、乙胺丁醇(13例，占15.48%)、美罗培南(7例，占8.33%)。抗结核治疗的联合用药方案主要为左氧氟沙星(莫西沙星)+利奈唑胺(贝达喹啉)+氯法齐明+环丝氨酸+吡嗪酰胺(乙胺丁醇)；其余的替代药物根据患者个体情况进行相应的替换，包括阿米卡星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸和美罗培南。

2.5 ADR报告中利奈唑胺的血药浓度监测及分布情况

84例使用利奈唑胺发生ADR的患者中，31例患者(占36.90%)进行了血药浓度监测，血药浓度为2.89～21.36 μg/mL，其余患者未进行利奈唑胺谷浓度的监测，见表3。31例进行血药浓度监测的患者中，7例患者(占22.58%)的利奈唑胺谷浓度为2～7 μg/mL，其余24例患者(占77.42%)的利奈唑胺谷浓度>7 μg/mL；12例患者联合使用了可能影响利奈唑胺血药浓度的药物，包括奥美拉唑(4例)、兰索拉唑(3例)、氨氯地平(3例)和胺碘酮(2例)。

表3 利奈唑胺的血药浓度分布

2.6 利奈唑胺致ADR的处理和转归

84例使用利奈唑胺发生ADR的患者均采取了对症治疗，其中，继续维持当前利奈唑胺用法与用量的患者为15例(占17.86%)，减量至600 mg、1日1次的患者为8例(占9.52%)，减量至300 mg、1日1次的患者为32例(占38.10%)，暂停用药待ADR症状消失后再次用药的患者为16例(占19.05%)，停药的患者为13例(占15.48%)；截至2021年8月25日，未好转的患者有15例，包括血小板计数未恢复正常6例，周围神经炎未缓解5例，视力未恢复3例，5-羟色胺综合征症状缓解不明显1例。

3 讨论

3.1 ADR与患者性别、年龄的关系

本研究中，男性与女性患者之比为1∶ 1.21，女性所占比例高于男性。原因可能是女性体内的利奈唑胺浓度高于男性，这可能与体重差异有关。口服剂量为600 mg的利奈唑胺后，女性的药物平均清除率比男性约低38%，提示女性可能更容易发生体内药物蓄积，导致ADR发生[3]。利奈唑胺所致ADR可以发生在各年龄段，本研究中，>60岁患者共49例(占58.33%)。根据药品说明书，老年患者(≥65岁)的利奈唑胺药动学无明显变化，故无需调整老年患者剂量，但国外研究结果表明，老年患者(≥70岁)的利奈唑胺血浆谷浓度为年轻人(<40岁)的3倍，存在药物暴露过量[4]。可能与老年患者自身生理病理特点有关，老年患者多存在器官功能降低，可能影响药物代谢；同时，常伴有多种基础疾病，多种药物联合应用，可能会影响利奈唑胺的肠道分泌，进而使血药浓度升高，导致ADR发生率升高[5-8]。因此，使用利奈唑胺治疗老年耐药结核病患者时须谨慎，临床药师可根据患者身体状况及血药浓度监测等结果推荐个体化给药方案，以减少老年患者相关ADR的发生。

3.2 ADR与利奈唑胺给药途径及用法与用量的关系

本研究中，口服给药与静脉滴注给药患者之比为3.94∶ 1，与相关文献报道并不一致[3，7]。耐药结核病的治疗中，利奈唑胺的总用药疗程为9～24个月，远高于药品说明书中治疗感染的疗程(7～28 d)，但符合WHO《耐药结核病规划管理指南》[9]的规定和2018年我国《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》[10]的推荐。同时，利奈唑胺口服吸收迅速且完全，给药600 mg后可在1～2 h达到血浆峰浓度，生物利用度接近100%，因此，推荐全疗程口服给药，这使得利奈唑胺在治疗耐药结核病中口服给药的比例远高于静脉滴注。

本研究中，除4例患者给药剂量超过根据体重推荐的日剂量外，其他80例患者的给药剂量均未超过药品说明书中利奈唑胺的推荐剂量。同时，药品说明书中明确提出，对于肝肾功能不全的患者，利奈唑胺的药动学性质保持不变，不同患者均可获得相似的利奈唑胺血药浓度，因此，肝肾功能不全的患者无需调整剂量。但有研究结果表明，肝肾功能不全患者使用利奈唑胺过程中会蓄积2个无活性的开环羧酸代谢产物，导致利奈唑胺的ADR发生率升高[11-13]。此外，对于低体重(≤55 kg)或根据体重推荐日剂量≥20 mg/kg的患者，使用利奈唑胺更容易出现血液系统相关ADR[14]。

3.3 ADR涉及的器官和(或)系统损害

本研究中，利奈唑胺导致血液系统损害、视觉损害及神经系统损害的例次数排序居前3位。利奈唑胺导致血细胞减少、视神经和周围神经病变与疗程、剂量相关，一般骨髓抑制可在用药后约2周出现，视神经及周围神经病变通常在用药后约4周出现[15]。本研究中，利奈唑胺引起的血小板减少尤为显著。国内外关于利奈唑胺相关血小板减少发生率的报道并不一致，为2.4%～64.7%[16]。本研究中其发生率为24.53%，在上述范围内。目前，利奈唑胺致血小板减少的机制还未十分明确，有研究推测利奈唑胺导致血小板计数降低的病理过程与奎宁或奎尼丁类似，均与免疫介导相关。有研究指出，免疫相关血小板减少症是由于药物及其代谢产物刺激机体产生IgG抗体与血小板膜上的糖蛋白Ⅰb/-Ⅸ或Ⅱb和Ⅲa的可逆结合，形成的抗原抗体免疫复合物被网状内皮细胞吞噬并清除，最终导致血小板减少[16]。Ballesteros等[17]在患者使用利奈唑胺过程中进行血涂片检查，发现患者出现造血功能障碍，表明利奈唑胺可能会一定的骨髓抑制作用。利奈唑胺引起的骨髓抑制导致血小板减少，可能与氯霉素导致的造血抑制机制类似[7，18-19]。

本研究中，利奈唑胺致ADR还主要表现为视力降低和周围神经炎。一般上述2种临床表现的发生时间晚于骨髓抑制，且主要与疗程相关[20]。目前，利奈唑胺引起视神经和周围神经系统毒性的机制尚不清楚，根据国际上“线粒体功能障碍”学说[21]，其机制可能是利奈唑胺与50S核糖体上的23S rRNA结合，抑制相关细胞线粒体蛋白合成。当细胞线粒体功能出现异常时，会引起视神经和周围神经细胞的能量代谢紊乱，进而影响细胞功能，引起视力减退和周围神经炎等相应症状[22-24]。利奈唑胺引起的视神经和周围神经系统毒性症状是可逆的，一旦出现相关ADR，应立即停药，同时完善眼科和神经系统检查[16]。

3.4 治疗药物监测

利奈唑胺是一种具有中度抗生素后效应的时间依赖性抗菌药物，其血药浓度个体差异较大，并与部分药物存在相互作用。因此，为达到有效血药浓度范围，同时避免ADR发生，必须通过监测血浆谷浓度来调整利奈唑胺的剂量[5]。利奈唑胺谷浓度的阈值目前尚无定论，但大多推荐将利奈唑胺谷浓度控制在2～7 μg/mL，既可保证疗效，又能降低可能出现的用药风险[25]。国外多项研究结果表明，当利奈唑胺谷浓度>8 μg/mL时，其相关ADR发生率会明显升高[12，26-27]。因此，临床用药过程中很有必要对患者进行利奈唑胺血药浓度监测。

3.5 利奈唑胺治疗耐药结核病的剂量、疗程及药学监护要点

目前，利奈唑胺在耐药结核病治疗中的剂量和疗程都没有明确的结论[20]。临床研究中的利奈唑胺用法与用量包括600 mg、每12 h给药1次，600 mg、1日1次以及300 mg、1日1次。研究结果发现，上述治疗方案中，利奈唑胺日剂量>600 mg或<600 mg，耐药结核病的治疗有效性并无明显差异，其中部分患者因发生较为严重的ADR，可能需要暂时或者永久不能使用利奈唑胺，但并不表示推荐利奈唑胺低剂量使用，其有效性还有待研究，同时可能导致耐药风险。耐药结核病治疗时间长，既要考虑治疗方案的有效性，又要考虑可能发生的ADR以及患者的耐受性。根据2018年我国《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》[10]，推荐利奈唑胺治疗耐药结核病的用量为：前4周600 mg，每12 h给药1次；4～6周后减量为600 mg，1日1次；如发生严重的ADR，剂量可减至300 mg，1日1次，甚至停药；推荐的总疗程为9～24个月。

使用利奈唑胺治疗耐药结核病期间，需在用药后1个月内每周监测血常规，此后每2周监测1次。如发生血小板计数或血红蛋白含量等进行性降低，则减少剂量或直接停药，并密切监测血常规。同时，在治疗前常规进行视力检查是必要的，治疗期间每月监测视力变化，如果发生视力减退，应减少剂量或停用[11]。利奈唑胺抗结核治疗>28 d很可能会发生周围神经系统毒性，用药期间应需密切关注，一旦发现，应及时停药并对症治疗；同时，可以补充维生素B6用于预防利奈唑胺引起的双侧肢体麻木、感觉异常等周围神经症状[15]。

综上所述，利奈唑胺作为治疗耐药结核病的关键药物之一，可显著提高痰菌阴转率和病灶吸收有效率，但长疗程使用容易引起血液系统、视觉系统及周围神经系统损害等。因此，临床在使用利奈唑胺抗结核治疗时，应加强用药安全及血药浓度监测，积极开展精准药学服务，以减少ADR的发生。