改良仙方活命饮治疗肝射频消融术后不良反应的临床研究

胡科科 黄挺 叶知锋 郭俊华

1.杭州市丁桥医院 杭州 310021 2.杭州市中医院

肝射频消融术是近年来兴起的一种创伤小、起效快的肝脏恶性肿瘤微创治疗方法[1]，其作用原理是利用局部高热杀死肿瘤细胞。射频消融术后常出现发热、肝区疼痛、恶心呕吐、肝功能异常等不良反应，给患者生活质量带来较为严重的影响，临床上以对症处理为主，尚无特效治疗。黄挺教授为杭州市中医院肿瘤科主任、杭州市级名中医，浙江省中医临床骨干，从事肿瘤内科临床工作30余载，认为肝射频消融术后不良反应病机为热毒内侵，灼伤血络，类似于中医的疮疡。结合自身多年临床经验，黄挺教授对“疮疡圣药”仙方活命饮进行改良，用于治疗肝射频消融术后火毒凝结证患者的不良反应。本次通过随机对照研究，观察改良仙方活命饮对肝射频消融术后火毒凝结证患者不良反应的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2017年1月至2021年4月在杭州市中医院行肝脏射频消融术的患者70例，采用随机数字表法分成中药组和对照组。研究过程中由于部分病例发生脱落，最终中药组27例，对照组33例。两组患者的性别、年龄、肿瘤类型、病灶数目等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具备可比性。见表1。本研究经杭州市中医院伦理委员会批准（审批号：2017LH001）。

表1 两组患者一般资料

1.3 纳入标准 （1）肝脏内单发肿瘤，直径≤5 cm，或肿瘤数目≤3个，最大直径≤3 cm[3]；（2）肝储备功能分级为Child-Pugh A或B级，或经内科治疗后达到该标准；（3）年龄18～75岁；（4）体力状态评分≤2分；（5）预计生存期≥6个月；（6）中医辨证属火毒凝结：射频消融术后，穿刺部位皮色焮红，少数可皮色不变，伴有灼热疼痛，甚至可有恶寒发热，头痛，泛恶，口渴喜饮，舌苔黄腻，脉弦滑或洪数；（7）患者知情同意，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 （1）不符合纳入标准；（2）肝癌病灶巨大或弥漫性肝癌；（3）术后出现肝功能衰竭、严重出血、败血症、脓毒血症、感染性休克、胆管损伤、结肠损伤等严重并发症；（4）合并其他系统及脏器功能障碍；（5）依从性差，不能配合治疗；（6）射频消融术后预防性给予止痛药、退热药及其他中草药或中成药治疗；（7）同时行靶向治疗及免疫治疗；（8）脾胃本虚，气血不足；（9）对中药过敏。

1.5 剔除标准 （1）治疗过程中发现患者不符合纳入标准中的任意一条，或者符合排除标准中的任意一条均被剔除；（2）消化道反应严重，不能服用中药；（3）不规则服用中药者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 肝脏射频消融术后，予还原型谷胱甘肽护肝，注射用血凝酶、卡络磺钠针等预防出血[3]，并根据出现的不良反应给予对症处理。如体温＞38.5℃，选择塞来昔布胶囊口服退热；肝区疼痛数字评分法（numerical rating scale，NRS）评分＞3分，予盐酸布桂嗪肌肉注射止痛；恶心呕吐明显，影响进食，予盐酸甲氧氯普胺注射液肌肉注射止吐。

1.6.2 中药组 肝脏射频消融术后第1天开始，予改良仙方活命饮治疗，每日一剂，早晚两次分服，共7 d。方药组成：金银花15 g，当归10 g，赤芍10 g，乳香10 g，没药10 g，陈皮12 g，浙贝10 g，天花粉10 g，皂角刺10 g，蒲公英10 g，黄芪15 g，半夏6 g，柴胡6 g，白芍10 g，甘草6 g，加水适量，浸泡30 min，加黄酒100 mL，后将药煎至约200 mL。余治疗同对照组。

1.7 观察指标

1.7.1 体温 记录两组患者射频消融术后1周内的体温情况，比较两组患者体温的最高值。

1.1 业务资料维护模块。因为当前有这样的情况存在，那么就是同一个人可能会有多个险种，但是这不同的险种可能并不是归属于一个单位进行管理，所以将企业的信息管理归纳进入业务信息维护模块。

1.7.2 肝区疼痛 记录两组患者射频消融术后1周内肝区疼痛的情况，采用NRS进行评价，即用0～10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为剧痛，让患者自己选择一个最能代表疼痛程度的数字。比较两组患者疼痛最剧烈时的NRS评分。

1.7.3 恶心呕吐 记录两组患者射频消融术后1周内的恶心呕吐情况，参照美国国立癌症研究所通用毒性标准（National Cancer InstituteCommon Toxicity Criteria Version，NCI CTC）3.0版[4]进行评价，比较两组患者恶心呕吐分级情况。见表2。

表2 美国国立癌症研究所通用毒性标准

1.7.4 肝功能指标 所有射频消融患者均在术前1 d，术后第3、7天进行肝功能检测。本研究选用谷丙转氨酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）作为肝功能指标，评价肝功能情况。

1.8 统计学分析 采用SPSS 23.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，若符合正态分布，则组间比较采用方差分析，其中两样本均数的比较采用t检验；若为非正态分布，则用秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后体温比较 中药组术后最高体温（37.56±0.61） ℃，显著低于对照组（38.33±0.46） ℃，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者术后肝区疼痛程度比较 中药组术后NRS评分显著低于对照组（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组患者术后肝区疼痛比较

2.3 两组患者术后恶心呕吐比较 中药组术后恶心呕吐症状分级显著轻于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者术后恶心呕吐比较

2.4 两组患者肝功能指标比较 两组患者术前ALT水平差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；术后第3、7天，中药组ALT水平均显著低于对照组（P＜0.01）。 见表5。

表5 两组患者肝功能比较(±s，U·L-1）

表5 两组患者肝功能比较(±s，U·L-1）

组别 第1天 第3天 第7天中药组 27.60±6.80 176.94±59.37 60.99±21.59对照组 27.01±8.16 235.25±45.09 86.39±31.38 t值 1.49 -59.96 -27.21 P值 0.14 0.00 0.00

3 讨论

射频消融通过射频电流引起肿瘤组织内带电荷的离子高速震荡、摩擦、碰撞，使肿瘤组织温度急剧升高，起到破坏肿瘤组织结构，诱发肿瘤组织凝固性坏死的作用，最终杀灭肿瘤。在此过程中，周边正常组织的损伤往往不可避免，因此患者术后常出现发热、肝区疼痛、恶心呕吐、肝功能异常等不良反应，影响患者术后生活质量，个别患者甚至中断治疗，影响预后[5]。

传统中医理论认为，疮疡多由热邪内侵，灼伤血络，气血凝滞而成[6]。《灵枢·痈疡篇》有云：“营卫稽留于经脉之中，则血泣不行，不行则卫气从之而不通，壅遏不得行，故热。大热不止，热盛则肉腐，肉腐则为脓，故命曰痈。”黄挺教授认为，射频消融利用高热的特性，以毒攻毒，杀死肿瘤细胞，其特点类似于中医的疮疡。患者行射频消融术后，可见穿刺处皮色焮红，伴灼热疼痛，甚者出现恶寒发热，头痛，泛恶，口渴喜饮，舌苔黄腻，脉弦滑或洪数等表现，可诊断为疮疡病，辨为火毒凝结证。射频消融其高热之毒邪，壅聚于体内，使营卫不和，卫气壅遏不得行，故发热；热毒蕴结，气血运行不畅，气滞血瘀，故见肝区灼热疼痛；热毒之邪伤肝，肝气郁结，胃气不舒，肝胃失和，故见恶心呕吐。

古方仙方活命饮见于明代薛已[7]《校注妇人良方》中的论述：“治一切疮疡，未成者即散，已成者即溃，又止痛消毒之良机也。”该方具有清热解毒、消肿溃坚、活血止痛的功效，主治疮疡肿毒初起而属阳证者，因疗效确切而被后世赞为“疮疡之圣药，外科之首方”[8]。原方中金银花，最善清热解毒疗疮，前人谓之“疮家圣药”，故重用为君；又以当归、赤芍、乳香、没药行气活血通络、消肿止痛，共为臣药；浙贝、天花粉清热化痰散结，使疮疡未成即消；皂角刺通行经络、透脓溃坚，可使脓成即溃，均为佐药；甘草清热解毒，并调和诸药；煎药加酒，借其通瘀而行周身，助药力直达病所，共为使药。但是射频消融术其热毒之性极其猛烈，易损伤机体正气，导致热毒不散，故本研究中采用改良仙方活命饮，即原方中加入大剂量黄芪，益气固表、托疮生肌[9]；另再加半夏，与陈皮配伍，降逆和胃、化痰散结；还有柴胡、白芍，一散一收，疏肝柔肝。

本研究中，中药组术后1周的最高体温明显低于对照组，证明改良仙方活命饮能够缓解射频消融术后患者发热的症状。射频消融术后发热多数为肿瘤坏死后引起的吸收热，一般持续时间较短，也有少数患者术后继发感染，从而引起发热[10]，多为持续性发热或晚期发热。根据现代药理学研究结果，金银花具有抗病原微生物，降低血清中白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平等作用[11]。还有研究显示，金银花解热功效强，能有效控制大鼠发热症状，缩短退热时间[12]。

中药组患者术后恶心呕吐也轻于对照组，证明改良仙方活命饮能够减轻术后恶心呕吐症状。中医认为射频术后，热毒蕴结于内，体内气机壅滞不畅，气滞血瘀，从而使肝胃失和[13]，而方中清热解毒、行气活血药物可改善患者恶心呕吐症状。

中药组术后肝区疼痛明显轻于对照组，证明改良仙方活命饮能够缓解患者术后肝区疼痛。乳香、没药同属于活血化瘀类中药，临床中常作为药对出现，乳香性偏温，没药性平，二者味皆辛、苦，气芳香，入肝、心、脾经，具有活血散瘀、消肿止痛的功效[14]，故而可缓解患者肝区疼痛不适。研究发现，含有乳香、没药的生肌散外敷治疗疮疡的止痛效果明显，可以有效地去腐生肌、收口止痛[15]。而赤芍具有清热凉血、散瘀止痛的功效，吴丽等[16]研究证明，赤芍中含有的芍药苷，对于醋酸扭体法导致的小鼠疼痛模型具有明显的镇痛作用，其镇痛作用的机制可能与提高血清和大脑皮层中β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）水平，抑制大脑皮层前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）生成或释放有关。

射频消融术使肿瘤组织结构破坏，进而发生凝固性坏死时，也不可避免地会损害到正常肝脏组织[17]，从而导致肝功能的异常。ALT广泛存在于人体各种组织、器官中，以肝细胞的线粒体中最多，当1%的肝细胞被破坏时，ALT就会大量释放入血，使血液中该酶水平显著增高，故本研究选用ALT作为评价肝功能的指标。本研究发现，两组患者术前1 d肝功能差异无统计学意义，而中药组术后第3、7天ALT水平明显低于对照组同期，证明改良仙方活命饮对射频消融术导致的肝功能损害具有治疗作用。刘海慧等[18]研究证实，改良仙方活命饮具有散结消肿、活血通络的功效，能够促进液化坏死组织吸收。栗平[19]研究证明，蒲公英能够降低转氨酶水平，减轻急性期肝功能损害。Domitrovi等[20]研究了蒲公英对肝纤维化小鼠的保护作用，证明蒲公英可以减少小鼠肝纤维素的沉积，调节平滑肌肌动蛋白和胶原纤维蛋白在肝组织中的分布，增强肝脏再生能力。

本研究证实，采用改良仙方活命饮治疗肝射频消融术后火毒凝结证患者，能够减轻术后出现的发热、肝区疼痛、恶心呕吐、肝功能损伤等不良反应，疗效确切，值得临床进一步推广使用。