基于聚类分析与关联规则的中医药治疗胃息肉用药规律

张丰煦 王玉娟 于丽丽 侯涛

1.山东中医药大学中医学院 济南 250355 2.济南市中医医院

胃息肉是指起源于胃黏膜上皮的有蒂或无蒂病变，呈局限性并向胃腔内突出[1]。其病因与幽门螺杆菌感染、胆汁反流、慢性萎缩性胃炎、不良饮食习惯、遗传均有关系，常见临床表现可有上腹痛、上腹胀、烧心反酸，但缺乏特异性，部分患者可无明显不适，不易引起关注。按照组织学分类，增生性息肉、腺瘤性息肉、胃底腺息肉是胃息肉最常见的亚型[1]。近年来随着电子胃镜检查技术的普及，镜下胃息肉的检出率呈明显上升趋势，部分腺瘤性胃息肉恶变可能性较大，需要医务工作者给予足够的重视。目前胃息肉的镜下治疗有内镜下咬除术、内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）、 氩离子束凝固术（argon plasma coagulation，APC）、高频电凝切除、激光及微波灼除、尼龙圈及橡皮圈套扎等[1]，但存在一定的不良反应，且术后复发率较高。胃息肉的中医病名根据形态可归属于“癥瘕”“积聚”等范畴，根据症状可归属于“胃痛”“痞满”等范畴。目前中医对本病辨证与治疗的思路繁多，难以形成较为统一的认识。因此，本研究基于聚类分析、关联规则，总结中医药治疗胃息肉的用药规律，挖掘其中的精妙配伍，进一步分析胃息肉形成的中医病因病机。

1 资料和方法

1.1 文献来源与检索方法 中国学术期刊全文数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国生物医学文献服务系统（China Biology Medicine Disc，CBM）、万方数据库、维普中文期刊数据库。以“胃息肉”“中医”“中药”“汤”“丸”“散”“方” 等关键词进行组合搜索，检索对象为全文，检索时间为1991年1月1日至2020年10月30日。

1.2 文献纳入标准 （1）中医药或中西医结合治疗胃息肉的临床研究、名家经验等相关文献；（2）病例经胃镜、病理学检查后确诊；（3）有明确的药物组成、剂量以及用药时间；（4）经治疗后显效，胃息肉消失或数目明显减少，症状明显改善。

1.3 文献排除标准 （1）病理学诊断显示胃息肉及其周边胃黏膜发生高级别上皮内瘤变、癌变；（2）治疗胃息肉的方剂信息不完整，缺少剂量、煎服法、疗程等；（3）经中医或中西医治疗后效果不明显；（4）动物实验类文献；（5）使用中药成分胶囊剂、中药注射剂治疗的临床研究类文献；（6）文献重复、一稿多投者，只选取其中一篇最新发表或内容最符合纳入标准的文献。

1.4 数据库建立及规范化处理 将搜索得到的文献按照纳入标准、排除标准进行筛选，提取文献中所用中药的名称，单张处方中某一味中药被使用记为“1”，未被使用记为“0”，录入Microsoft Excel 2013并建立数据库。以《中药学》教材为标准，对于同一药物的不同名称进行规范化处理，如将“于术”规范为“白术”，“台参”规范为“党参”，“薏米”规范为“薏苡仁”，“乌贼骨”规范为“海螵蛸”，“元胡”规范为“延胡索”等。

1.5 聚类分析与关联规则分析 数据库建立后，先进行排序处理，筛选相对高频药物，并对相对高频药物进行聚类分析与关联规则分析。由于甘草在大多数处方中发挥调和诸药的作用，使用频次过高，对聚类分析和关联规则分析产生较大干扰，故排除。将相对高频药物数据（甘草除外）导入IBM SPSS Statistics 19.0软件进行聚类分析，在“使用”菜单中选择“系统聚类”，聚类方法为组间联接，区间度量标准为平方欧氏距离，绘制树状图。将相对高频药物数据（甘草除外）导入IBM SPSS Modeler 14.1软件进行关联规则分析，设置数据类型，由于中药数据已赋值0和1进行量化处理，以0和1分别表示不存在和存在，故将“测量”属性均设置为“标志”，“角色”设置为“两者”，建立Apriori关联规则分析模型。

2 结果

根据纳入标准及排除标准，筛选后最终纳入文献66篇，得出方剂80首，涉及药物159味，药物使用总频次为1 072次。

2.1 药物频次分析 按照使用频次对药物进行排序。使用频次≥9的药物，使用频次总和约占总频次的2/3，视为相对高频药物，共36味。甘草使用43次为最高，除此之外使用频次大于30次的药物有白术、黄芪、丹参、莪术、陈皮。见表1。

表1 治疗胃息肉处方中相对高频药物（频次≥9）

2.2 聚类分析 聚类分析树状图见图1。由聚类分析结果，结合中药基本功效，得出12个聚类组合。见表2。聚类组合的结果基本能够体现补益脾胃、活血化瘀、化积消坚、清热解毒、消食和胃、祛湿化痰、宽中行气的治法。

表2 相对高频药物的聚类组合

图1 相对高频药物的聚类分析树状图

2.3 关联规则分析 置信度表示在前项出现的前提下后项出现的概率，支持度表示在所有方剂中前项与后项同时出现的概率。将最小规则置信度设置为80.0%，最低条件支持度设置为10.0%，得出53条关联规则。关联规则结果中既有体现单一治法的关联规则，也有体现多重治法的关联规则。与补气药相关的关联规则最多，补气药常与活血药、理气药、化湿药、消食药、清热解毒药配伍，如“白术→鸡内金、砂仁、黄芪”“黄芪→山慈菇、莪术、白术”“白术→党参、丹参”“黄芪→枳壳、莪术”“黄芪→半枝莲、白术”等。活血药与清热解毒散结药相伍的关联规则也较多，如“丹参→浙贝母、莪术”“山慈菇→半枝莲、丹参”“丹参→柴胡、浙贝母”“莪术→山慈菇、砂仁”等。见表3。

表3 相对高频药物配伍关联规则分析

3 讨论

目前胃息肉的治疗仍以内镜下手术为主，但手术治疗存在一定不良反应，患者术后易复发，多次复发后重复手术治疗将影响患者的生活质量。中医辨证论治可逐渐改善患者的体质，从而有效降低胃息肉复发的概率。本研究通过挖掘近30年来公开发表的文献中中医药治疗胃息肉的用药规律，为胃息肉的中医药治疗提供数据支持，具有参考意义。

本研究发现，使用频次＞30的药物为甘草、白术、黄芪、丹参、莪术、陈皮；聚类分析和关联规则分析得出12组聚类组合和53条关联规则，涵盖了补气药、理气药、祛湿药、祛痰药、活血药、清热解毒药等药物的配伍组合；补气药常与活血药、理气药、化湿药、消食药、清热解毒药相伍，活血药与清热解毒药的配伍亦多见。

聚类组合“黄芪、白术、党参”功在补益脾胃，此三味药均属于相对高频药物，聚类分析提示此组合对其他所有组合均有涵盖，关联规则提示此三味药常与活血药、理气药、祛湿药、祛痰药、清热解毒药配伍。因脾胃气虚，虚气留滞而酿生的病理产物水饮、痰浊、瘀血等，是胃息肉产生的物质基础。脾胃虚弱是胃息肉发病的病机关键，并且贯穿于疾病发生发展的始终[2]。补益脾胃有助于抑制各种病理产物的形成，而且常与攻积消坚的治法相配，以固护脾胃。

聚类组合“丹参、莪术”和关联规则“莪术→三棱”，均为活血化瘀药对。聚类分析提示该组合涵盖了除“黄芪、党参、白术”之外的所有聚类组合，两药的使用频次排位亦明显居前。关联规则提示活血化瘀药常与补益脾胃药、清热解毒药配伍。根据“久则血伤入络”[3]之说，慢性胃病迁延日久，胃中诸邪稽留，由气分终入血分，血络瘀滞，久则形成息肉积块。邱明义教授认为，胃镜示慢性浅表性或萎缩性胃炎伴胃息肉，胃黏膜隆起或有结节，颜色暗者为瘀血阻滞、血流不通所致[4]。瘀血是胃中诸邪停留日久后的主要转归，是关键的病理产物，故胃息肉的中医治疗应重视活血化瘀以治标。

聚类组合“延胡索、苍术、香附”“枳壳、厚朴”，五药味辛入胃经，功在宽中行气。延胡索与香附兼入肝经，两药相配疏肝解郁。胃腑以通为用，肝气以舒畅为和。胃气不通、肝气不舒均可导致水饮、痰浊、瘀血等病理产物的形成，而病理产物又会进一步阻滞胃气的运行，形成恶性循环，故胃息肉的中医治疗应重视宽中行气、疏肝解郁。

聚类组合“陈皮、茯苓”和关联规则“半夏→枳实、陈皮”“砂仁→薏苡仁、白术”“陈皮→茯苓、半夏”均为祛湿化痰药组。聚类组合“砂仁、鸡内金”“麦芽、神曲、佛手”和关联规则“鸡内金→神曲”均为消食健脾药组。《素问·痹论》中提出“饮食自倍，肠胃乃伤”，饮食不节对脾胃的运化和受纳功能有直接的损害。脾失运化，胃失受纳，水谷停聚于胃中，日久则生湿邪与痰饮，二者为阴邪，胶固不化，日久亦生息肉积块，与“阴成形”病理变化相符。

聚类组合“山慈菇、半枝莲”“枳实、白花蛇舌草、蒲公英、半夏、黄连、浙贝母”功在清热解毒散结。《素问·太阴阳明论》中有“阳道实”论述，提示阳明胃病易从热化、实化。热邪留滞于胃停聚日久，结为热毒，湿遇热毒，炼为顽痰；血遇热毒，凝为瘀血。热毒、瘀血、痰热在胃中相互搏结，稽留不去，发为胃息肉。关联规则提示清热解毒药常与化痰药、活血药、补气药相伍，因热邪常依附于痰湿、瘀血而难以速去，且清热药多苦寒伤胃气。

聚类组合“牡蛎、乌梅、三棱”功在化积消坚。《神农本草经》记载梅实“蚀恶肉”[5]82，而现代中医将乌梅广泛活用于消化道息肉的治疗，如曹志群教授常用僵蚕、乌梅两味药组成药对加入方中治疗胃息肉[6]。三棱功善破血行气消癥。牡蛎味咸入肝肾，功善软坚散结，又能固摄肝肾精气，《本草纲目》记载牡蛎“消疝瘕积块”[7]。牡蛎、乌梅、三棱三药合用，既能化积消坚，又以乌梅、牡蛎收涩之性制约三棱药力之峻烈，消积不伤正。

聚类组合“海螵蛸、三七、木香、当归”功在愈疡护胃。胃息肉的内镜下治疗形成了创面，术后需注意创面保护。海螵蛸的碳酸钙成分中和胃酸，一定程度上抑制了胃酸对创面的侵蚀；钙离子成分可促凝血而保护创面。三七活血疗伤，《玉楸药解》载三七“和营止血，通脉行瘀”[8]，止血有利于创面的保护，而行瘀又有利于新生组织的形成，正所谓“祛瘀生新”。木香味辛香行胃气，亦有助于术后创面的愈合。现代研究表明木香主要通过抑制氧化应激作用、降低炎症反应、修复胃黏膜上皮等途径保护胃黏膜[9]。当归养血活血，性濡润，濡养胃腑，有助于护胃愈疡。

聚类组合“白芍、薏苡仁”亦有较广的涵盖作用。白芍养血柔肝，而薏苡仁健脾利水，二者中医功效似无直接联系。《神农本草经》记载芍药“主邪气腹痛，除血痹，破坚积，寒热，疝瘕”[5]112。薏苡仁的有效成分薏苡仁油抗消化道肿瘤的机制主要表现为干扰肿瘤细胞周期、抑制血管内皮生长因子蛋白的表达和血管形成、调节细胞因子水平以及自然杀伤细胞（natural kill cell，NK）和T淋巴细胞的活性[10]。 白芍、薏苡仁在胃息肉治疗中的配伍意义与效果值得现代中医进一步探究。聚类分析发现，柴胡似无法与其他药物构成明显聚类组合，但柴胡与多个聚类组合有一定的联系，可能提示柴胡以其疏肝解郁之功在胃息肉治疗中也有较为广泛的应用，寓“土得木则达”之理。

综合聚类分析与关联规则结果，结合中药功效可以发现，中医药治疗胃息肉及防治术后再发的最常用治法是补益脾胃，其他常用治法有活血化瘀、宽中行气、祛湿化痰、消食健脾、清热解毒散结、化积消坚、愈疡护胃，符合张景岳[11]提出的治积聚“曰攻曰消曰散曰补”四大法。本研究所得结论基本总结了现代中医对胃息肉发病机制的分析以及治疗胃息肉的用药规律，具有一定的实用意义，但由于最终纳入的文献方药较少，存在一定的局限性，因此更多的新思路、新方法有待现代中医进一步补充和完善。