肝纤维化的综合治疗策略

戴锴　朱纪玲

肝纤维化的诊断明确后，患者伴随而来的常常是对疾病的恐慌和迷茫。在此大家要明确，肝纤维化不等于肝硬化;肝纤维化阶段在组织学上是可以逆转的，而肝硬化阶段发生逆转则非常困难。找准导致肝纤维化的病因，正确认识疾病发展规律，尽早采取行之有效的综合治疗策略，才是应对肝纤维化、使健康长期获益的关键。目前针对肝纤维化的综合治疗策略包括重视病因的治疗、抗炎抗纤维化的治疗以及病情的随访监测。

重视病因的治疗

消除肝纤维化最有效的治疗是病因治疗，同时也是肝纤维化治疗的关键。若导致肝脏损伤的因素长期不祛除，纤维化的过程长期持续，就会进展到肝硬化的阶段。因此，只要存在可控制的病因，就应该尽快开始病因治疗。通过病因治疗可显著减轻肝脏的持续损伤，从而促进纤维化肝组织的早期修复。

在病毒性肝炎中，引起肝纤维化的主要是慢性乙肝及慢性丙肝。病因治疗中，抗病毒治疗是根本治疗。

长期抑制乙肝病毒（HBV）的复制，可以明显减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，延长生存时间并改善生活质量。部分条件适合的慢性乙肝患者，应追求临床治愈（或功能性治愈）。目前抗HBV的治疗药物主要有核苷酸类似物（NAs）以及干扰素。首次治疗的乙肝患者应首选强效低耐药的药物，如恩替卡韦、替诺福韦（TDF），或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）。干扰素也可以与NAs联合治疗，但需要密切监测干扰素的不良反应，必要时需要停止干扰素。

目前，慢性丙肝的治療已取得重大突破。通过清除丙肝病毒（ HCV）获得临床治愈，清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的长期生存率，改善患者的生活质量，预防HCV的传播。所有HCV RNA阳性的患者都推荐抗病毒治疗。资料显示，丙肝患者通过口服直接抗病毒药物（DAAs）治疗12周，治愈率可达95%以上。但个别具有特殊基因分型或肝硬化失代偿的患者，则需要制定个体化的治疗方案。

对于酒精性肝病患者，戒酒是治疗肝纤维化最有效的措施。饮酒摄入的乙醇，其代谢产物乙醛会造成肝脏损伤及发生炎性反应，因此，每日饮酒量的多少与肝脏纤维化严重程度密切相关。补充肠道益生菌有助于恢复肠道微生态，降低肠道通透性，减轻并改善酒精性肝纤维化程度。

对于非酒精性脂肪肝（ NASH）肝纤维化患者，治疗的根本是控制饮食，减轻体重，以及改善相关代谢紊乱。通过饮食和运动锻炼，或者对NASH患者实施减肥手术，都可能改善肝脏的组织学。

常见的自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎以及IgG4相关胆管炎。这类疾病，应用糖皮质激素及免疫抑制剂等对症治疗，有助于控制疾病活动，减缓肝纤维化的进展。

对于药物性肝损伤所致的肝纤维化患者，最重要的治疗是停用及避免食用引起肝损害的食物或药物。肝豆状核变性（Wilson病）的患者应避免食用富含铜的食物，如贝类、坚果、蘑菇和动物内脏;遗传性血色病的患者应限制饮食中铁的摄入，减少铁的吸收，避免输注红细胞，维持血清铁蛋白浓度在较低的水平。

寄生虫感染导致的肝纤维化，如血吸虫病或华支睾吸虫病存在活动性感染时，均可首选喹诺酮驱虫治疗。由于存在血管或胆道阻塞或狭窄引起的肝纤维化，应积极解除梗阻或狭窄。

2.抗炎抗纤维化的治疗

近年来随着对肝纤维化发病机制的深入理解，针对肝纤维化的发病机制关键环节的有效治疗正在变为现实。目前的治疗药物主要是具有抗炎抗氧化保肝的药物以及抗纤维化作用的药物。

抗炎类药物的作用机制主要包括以下几个方面。

首先是抑制炎症和免疫反应。肝脏炎症的发生先于肝纤维化，并促进肝纤维化的进展，因而有效地控制肝脏炎症反应具有后继的抗肝纤维化作用。类固醇皮质激素具有抑制肝脏炎症反应的作用，但目前仅限于自身免疫性肝炎和急性中毒性酒精性肝炎所致肝纤维化的治疗。其他具有抗炎、免疫调节作用的药物还有甘草酸制剂、熊去氧胆酸、双环醇等药物。另外，干扰素γ可配合抗病毒药物治疗HBV及HCV相关的肝纤维化。

其次是抗氧化损伤。活性氧在不同肝脏疾病的发生发展过程中起着重要的作用，因而消除活性氧和自由基的抗氧化损伤，是治疗肝纤维化的一个重要环节。常见的抗氧化剂如维生素E、水飞蓟宾制剂、磷脂酰胆碱、S-腺苷蛋氨酸，都能减轻氧化应激反应，保护肝细胞避免凋亡，减轻肝纤维化。

三是抑制肝星状细胞的激活过程。肝星状细胞从静止向激活状态的转化是肝纤维化发生的一个中心环节，因此，抑制肝星状细胞的激活是治疗肝纤维化的关键步骤。一些抗氧化剂可抑制因氧化应激而引起的肝星状细胞激活，具有抑制肝纤维化的作用，如维生素E、S-腺苷蛋氨酸、磷脂酰胆碱等。

在抗纤维化治疗中，目前尚无经过临床有效验证的抗纤维化西药。而中医中药则在抗纤维化的治疗中具有独特的治疗优势，并发挥了重要作用。中医学认为肝纤维化基本病理机制是本虚标实，主要治疗原则有活血化瘀法、扶正补虚法和清热解毒利湿法等。部分中药可增强CC14诱导的大鼠肝纤维化组织中MMP-13的表达、抑制MMP-2和TIMP-1/2的表达，对保护性细胞因子过氧化物酶体增殖剂激活受体γ有上调作用，下调核因子KB等因子;可通过抑制促纤维化细胞因子转化生长因子β和Samads信号通路发挥抗纤维化作用。目前，国内研究发现比较有效的抗肝纤维化的单味中药有丹参、黄芪、桃仁、冬虫夏草、当归、苦参素等。常用的复方抗纤维化制剂有安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等。在中医辨证基础上给予药物效果更佳，其方药组成都能体现扶正祛邪、标本兼治的原则。

3.病情的随访监测

所有的肝纤维化患者都需要进行长期规律的随访、监测病情。根据不同的病因，监测的项目有所不同。比如，病毒性肝炎患者需监测肝炎病毒的复制情况，警惕病毒的耐药及反弹;非酒精性脂肪肝患者要定期监测体重、血糖、血脂及血压的控制情况;遗传代谢性肝病（Wilson病或血色病）患者则需要定期监测血铜或铁蛋白，必要时定期驱铜或祛铁治疗。

所有的肝纤维化患者每3～6个月监测肝功能、肝硬度检查及腹部彩超检查，评估肝纤维化的逆转情况，警惕肝纤维化进展为肝硬化，并尽早发现早期的HCC。在专业的临床医生的指导下，进行生活习惯的管理及恰当的药物治疗。对患者病情的长期随访监测，对逆转肝纤维化，提高患者生活质量，改善患者预后具有积极重要的作用。