找准肝纤维化的病因

杨凡

肝纤维化是肝脏对各种原因造成的损伤进行自我修复的结果，其发生的病理基础是肝组织内细胞外基质（ECM）中的胶原蛋白在肝组织过度合成和沉积，最终导致肝脏结构或功能异常的病理变化。因此，肝纤维化的本质是肝脏损伤修复反应，类似于人体皮肤外伤后愈合时疤痕的形成。早期肝纤维化程度较轻，患者常无明显症状，可出现疲乏、肝区不适或消化不良等情况。中期或晚期肝纤维化时往往已进展为肝硬化，病人可能经常感觉精神、体力变差，食欲不振、腹胀、小便黄、大便稀或干结等，严重者可出现皮肤或巩膜发黄。

肝纤维化的病因

几乎所有能够引各种急慢性肝病的致病因素均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性、药物和化学毒性、先天性代谢缺陷、自身免疫性肝病、血管病变性等。下面就不同类型的病因进行介绍。

1.感染性肝病

在各种感染性肝病中，病毒性肝炎最常见，主要可分为甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝等嗜肝病毒。其他非嗜肝病毒（如EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等）也可引起非嗜肝病毒性肝炎。但在我国，引起肝纤维化的原因以慢性乙肝和慢性丙肝最多见。我国仅慢性乙肝感染者就达7000万，慢性丙肝感染者达760万。此类病毒持续感染是慢性病毒性肝炎发生肝纤维化甚至肝硬化的主要原因。此外，急性或亚急性肝炎时如有大量肝细胞坏死，也可以直接演变为肝纤维化。

值得注意的是，同时合并乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染，常可加速肝纤维化的发展。甲型肝炎和戊型肝炎属急性自限性肝炎，尽管也有戊型肝炎慢性化的个案报道，但只是偶尔发生于应用免疫抑制剂、免疫缺陷或免疫不全的患者。除外病毒性肝炎，血吸虫肝病、肝包虫病也可引起肝纤维化，甚至肝硬化。

血吸虫病主要流行于中国、日本、菲律宾等地，我国则见于长江流域。血吸虫性肝病主要是血吸虫虫体或虫卵在肝内沉积引起的炎性肉芽肿病变。肝包虫病则多见于内蒙古、甘肃等畜牧区。欧美国家发生肝纤维化最常见的原因是酒精肝，其次是慢性丙型肝炎。

2.慢性酒精中毒

人体摄入酒精后产生的代谢物乙醛会损伤肝细胞。过量饮酒后乙醛含量大增，造成人体出现酒精性肝纤维化甚至肝硬化。欧美国家酒精性肝纤维化占全部肝纤维化的50%～90%。我国近年来有上升趋势，研究显示我国50%中年人群患肝脏疾病与酒精相关，酒精对肝脏的损害已经成为威胁公众健康的重要因素。

3.非酒精性脂肪性肝病

近年来，随着生活方式和饮食结构的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为发病率最高的肝脏疾病之一，并逐渐趋于年轻化。此类疾病是由于代谢异常所致，以肝内脂肪沉积为特点，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝纤维化和肝细胞癌。其危险因素包括高脂肪高热量膳食结构、久坐少动的生活习惯、代谢综合征、肥胖、高血压、血脂紊乱、2型糖尿病等。

此外，空回肠分流术、全胃肠外营养、营养不良等也可导致非酒精性脂肪性肝病，是仅次于病毒性肝炎和酒精肝引起肝纤维化的常见原因。

4.药物或化学毒物

随着药物种类的不断增多，药物性肝损害的发生率也相应增加。患者可出现明显的恶心、呕吐、黄疸等临床症状，或检查肝功能发现转氨酶升高。应及时停用可疑药物，多数不会发生肝纤维化。但某些药物引起隐匿性肝损害，临床症状轻微，容易被忽视，久而久之易造成肝纤维化。

常见的有抗结核药物，如利福平、异烟肼;消炎镇痛药物，如对乙酰氨基酚、芬必得等;抗肿瘤药物，如环磷酰胺等;降脂药物，如普伐他汀等;抗甲亢药物，如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等。此外，一些中草药，如土三七、千里光、雷公藤等，亦可能會引起肝损害，导致肝纤维化。

除一些治疗性药物外，长期反复接触某些化学毒物，如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎而发生肝纤维化。

5.自身免疫性肝病

自身免疫性肝病是因体内免疫功能紊乱引起的一组特殊类型的慢性肝病，主要包括肝细胞受累的自身免疫性肝炎（AIH）以及胆管细胞受累的原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。各种类型的自身免疫性肝病发病过程中，肝细胞或胆道上皮细胞反复发生炎症损伤，继而修复。这种缓慢损伤修复造成肝纤维化，最终形成肝硬化。

6.遗传和代谢疾病

遗传代谢性肝病是一大类与基因缺陷、遗传代谢相关的肝病，由其逐渐发展而成的肝纤维化，称代谢性肝纤维化。随着分子遗传学、酶学等检测技术的进步，这类肝脏疾病的范畴还在不断扩大。主要包括血色病、肝豆状核变性、半乳糖血症、al-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病、酪氨酸代谢紊乱综合征等。

7.肝内外血管病

肝脏内血管丰富，包括肝动脉、门静脉、肝静脉，以及它们间的窦状血管网。其中任何一种血管病变，均可引起肝内血流不畅，导致肝脏病变引起肝纤维化。由于肝血流循环障碍，其引起的门静脉高压在肝纤维化程度不明显时即可发生。动脉硬化、动脉血管淀粉样变、结节性多动脉炎和移植性动脉病等，都可导致肝动脉血供异常。病毒、寄生虫、药物、自身免疫性肝病等，均可导致门静脉病变，尤其是导致门静脉高压。Budd-Chiari综合征和肝小静脉阻塞症是较常见的肝静脉阻塞性病变。

除肝内血管病变，肝外血管病变如慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎等亦可造成肝内长期瘀血、缺氧，导致瘀血性肝纤维化。

8.其他

如继发性胆汁淤积性肝硬化，在成人以胆石症引起者居多。此外，还可因胆道慢性炎症或手术后狭窄、壶腹周围癌、胆管囊肿、先天性肝外胆道闭锁或肝内胆管发育障碍引起肝纤维化。

综上所述，肝纤维化是慢性肝病进展的共同路径。引起肝损伤的因子繁多，既包括病毒、细菌、寄生虫等感染因素，也包括众多的酒精、药物、自身免疫、代谢综合征、遗传性基因缺陷、先天性发育异常等非感染因素。在各种损伤因子的作用下，慢性肝脏炎性损伤与纤维性修复反复进行，从肝纤维化发展至肝硬化，严重影响患者生活质量与生命健康。因此，无论何种原因导致的慢性肝脏损伤，均需积极警惕肝纤维化的发生与发展，积极防治原发疾病，并针对活动、明显的肝纤维化，积极进行抗肝纤维化治疗。