认识肝纤维化

杨凡

肝纤维化的发生机制

肝纤维化是继发于各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修复过程中肝内纤维性结缔组织异常增生的代偿反应，是慢性肝病最重要的病理改变，也是慢性肝炎、肝硬化等进一步发展、恶化的重要原因。肝纤维化的病理特征是肝细胞外基质在肝内的过量沉积。其中肝星状细胞的激活是肝纤维化发生的中心环节。

1.肝纤维化形成是细胞外基质的合成与降解失衡的结果

正常肝脏中，细胞外基质的合成与降解是动态平衡的。肝星状细胞是合成细胞外基质的主要来源。正常肝脏肝星状细胞主要存储维生素A，肝脏受损时，肝星状细胞激活或转分化为肌纤维母细胞，表达平滑肌肌动蛋白及细胞珠蛋白，分泌大量细胞外基质，尤其是胶原纤维（Ⅰ型和Ⅲ型），并且能够正反馈调节肌纤维母细胞的增殖。最新研究表明，细胞外基质还可以来源于骨髓、门脉区成纤维细胞、上皮细胞间充质转化细胞等。肝星状细胞合成细胞外基质的同时也分泌降解细胞外基质酶和使其失活的金属蛋白酶组织抑制剂，上述蛋白酶之间的动态平衡，是细胞外基质沉积和降解的关键。

2.肝星状细胞活化是肝纤维化的中心环节

肝星状细胞活化分为启动与持续两个阶段。启动主要依赖旁分泌机制。肝损伤后造成肝细胞凋亡，凋亡小体激活库普弗细胞与血小板分泌转化生长因子、血小板衍生生长因子等细胞因子、趋化因子。同时，受损肝细胞与内皮细胞释放氧自由基与炎性因子，共同介导肝星状细胞转化为肌纤维母细胞。肝星状细胞活化的持续除旁分泌外，还与其活化自分泌血小板分泌转化生长因子等因子有关。近期有研究证实，胶原纤维也与肝星状细胞的持续活化有关。持续活化阶段肝星状细胞的细胞生物学发生显著改变，包括增殖、收缩功能、纤维形成、基质降解、视黄醇丢失、化学趋化性、炎症因子和细胞因子的释放等，导致细胞外基质过度沉积和纤维化。

大量的研究表明，结缔组织生长因子是一个重要的促组织纤维化蛋白，在许多纤维化疾病中，其表达显著增高，而且呈持续性表达。故认为结缔组织生长因子表达增加可能是器官纤维化发生发展的中心。其他还有一些促进纤维化形成的因素，如瘦素可促进肝星状细胞的纤维形成;血管紧张素Ⅱ通过诱导血小板分泌转化生长因子促进胶原沉积，可能在肝纤维化过程发挥作用;内皮素A受体介导肝星状细胞收缩和扩散，也可刺激胶原蛋白合成等。

近年来，肝纤维化的发病机制在细胞和分子水平都取得了较大进展，越来越多新的肝纤维细胞因子被发现。但有关其对细胞外基质增生及降解的具体作用尚不完全清楚，还有待于进一步的研究探讨。

3.凋亡在肝纤维化中的作用

凋亡是慢性肝病中的常见现象，治疗肝纤维化得益于肝星状细胞的凋亡。虽然活化状态的肝星状细胞数量增多与其增殖分化息息相关，但肝星状细胞凋亡不足也是导致活化状态肝星状细胞增多的关键环节。如此就增加了肝星状细胞转化成纤维细胞的机会，最终导致细胞外基质过度沉积，形成纤维化。

4.细胞自噬在肝纤维化中的作用

自噬是一种内源性保护系统，用于有序降解和回收溶酶体中的细胞成分。在肝脏中，实质细胞和非实质细胞都利用自噬来作为提供氨基酸、葡萄糖、游离脂肪酸能量和维持正常生物合成功能的主要途径。自噬不仅调节肝细胞功能，还对内皮细胞、星状细胞、巨噬细胞等非实质细胞产生影响。当各种致病因素引起肝细胞内发生氧化应激反应时，自噬的缺失使肝窦内皮细胞处理氧化应激的能力受损，加速肝纤维化。

肝纤维化症状

肝纤维化患者的临床症状无特异性，在纤维化的不同阶段表现也各不相同，且个体差异较大。

早期肝纤维化对患者的肝功能影响较小，可无任何不适表现。随着纤维化逐渐进展，或肝脏负担加重时，患者可出现疲乏、倦怠、腹胀、消化不良、食欲减退等症状，肝损伤严重者可出现皮肤和巩膜黄染。肝纤维化进一步加重则可导致凝血功能不同程度受损，继而出现牙龈出血、鼻黏膜出血、皮肤紫红色瘀斑等。

除此之外，肝组织纤维化可逐渐破坏肝脏组织，甚至演变为肝硬化，引起严重肝功能障碍，引发一系列并发症，如食管胃底静脉曲张、腹水、肝性脑病等症状。

肝纤维化的发展过程

几乎所有肝病均能引起肝脏炎症，而只要存在炎症，肝纤维化即可发生;若未加干预，肝纤维化继续进展即可形成肝硬化;肝硬化进一步发展则可能导致肝癌的发生。因此，肝纤维化严重威胁人类健康，引起了研究者的极大关注。

肝纤维化的研究经历了漫长的历史时期，大致可归纳为三个历史阶段。20世纪60年代以前的形态观察时期，20世纪60～80年代初的生理研究时期，20世纪80年代以后的动力学改变研究时期。研究者在曼氏血吸虫病患者中发现肝纤维化逆转现象后，人们改变了过去肝纤维化“不可逆转”的观点。许多学者通过大量的啮齿目动物研究证实，肝脏发生纤維化病变后，纤维性的细胞外基质发生重构，肝脏中接近于正常肝结构的组织重新再生。同时，大量临床数据也支持肝纤维化发生逆转的可能。随着研究的深入和医药科技的进步，今天我们已经能够针对肝纤维化进行一定程度的有效治疗。因此，对于肝纤维化，若能早期及时检测发现，及时进行干预治疗，则可避免病情持续加重。即使已发展为早期肝硬化，仍有逆转的可能。

部分患者因为各种原因未能及时检查治疗，不可避免形成肝硬化。肝硬化可分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。由于肝脏的代偿能力很强，只要有约30%的肝细胞工作，就可以维持人的正常生活。因此，在肝硬化早期，肝脏的基本功能尚可以由肝细胞中的“残兵败将”完成，维持白蛋白的正常供应，产生凝血因子，保证肝脏的代谢功能。这一阶段的肝硬化患者大多没有明显的临床症状，或者只是出现一些非特异性的消化道症状;可能出现门静脉高压，但是没有腹水、肝性脑病或者上消化道出血的症状，肝功能正常或者是轻度的异常。在病理上主要是表现为肝细胞变性坏死，网状蛋白支撑结构塌陷，结缔组织增生，残余肝细胞被纤维所包绕，形成再生结节。随着病情进展，残存肝细胞越来越少，肝脏已无法正常工作，患者出现脾功能亢进、腹水、消化道出血、肝性脑病等并发症，则预示着肝硬化进展为失代偿期，此时即进入晚期肝硬化。

无论早期还是晚期肝硬化，时刻都进行着肝细胞的损伤与修复，反复的损伤修复易产生恶变，即肝癌。因此，及时有效地治疗，避免肝纤维化进展为肝硬化，或肝硬化持续进展，是至关重要的。

肝纤维化的治疗

1.针对病因治疗

治疗肝纤维化，首当其冲是病因治疗，也是最有效的对策。在病毒性肝炎中，引起肝纤维化的主要是慢性乙型及丙型病毒性肝炎。快速有效地抗病毒治疗不仅可以改善肝功能和临床症状，还可以延缓病情发展，甚至逆转肝纤维化或肝硬化病程，延长生存时间并改善生活质量。乙肝首次治疗以及正在选用其他抗病毒药物治疗的患者，均建议使用耐药率低的药物如恩替卡韦和替诺福韦、富马酸丙酚替诺福韦。慢性丙肝的治疗已取得重大突破，可以口服直接抗病毒药物（如丙通沙），治愈率可达95%以上。

对于酒精性肝病患者来说，每日饮酒量的多少与肝脏纤维化严重程度密切相关，乙醇的代谢产物乙醛可造成肝损伤及炎性反应，且较乙醇毒性大。戒酒是酒精性肝病的基本疗法，补充肠道益生菌可以恢复肠道微生态，降低肠道通透性，减轻并改善酒精性肝损伤。

肥胖和2型糖尿病是非酒精性脂肪肝纤维化进展和消退的决定因素，因而运动可以作为预防和治疗NAFLD的关键措施。

对于荮物性肝损伤来说，最有效的治疗是停用可疑药物，并适当应用N-乙酰半胱氨酸、活性氧自由基的清除剂等。

2.针对发病机制的治疗

近年来随着对肝纤维化发病机制的深入理解，针对肝纤维化的发病机制关键环节的有效治疗正在变为现实。

首先是抑制炎症和免疫反应。由于炎症先于并促进肝纤维化的发生，因而有效地控制肝脏的炎症反应具有后继的抗肝纤维化作用。皮质类固醇具有抑制肝脏炎症反应的作用，但目前仅限于自身免疫性肝炎和急性乙醇性肝炎所致肝纤维化的治疗。

其次是抗氧化损伤。活性氧在不同肝脏疾病的发生、发展过程中起着重要的作用，因而抗氧化损伤是治疗肝纤维化的一个重要环节。抗氧化剂如维生素E、水飞蓟宾、磷脂酰胆碱、s-腺苷蛋氨酸等，能减轻氧化应激，抑制肝星状细胞的激活，保护肝细胞避免凋亡，减轻肝纤维化。

此外，还可抑制肝星状细胞的激活。肝星状细胞从静止向激活状态的转化是肝纤维化发生的一个关键环节，因此，抑制肝星状细胞的激活是治疗肝纤维化的关键步骤。一些抗氧化剂可抑制因氧化应激而引起的肝星状细胞激活，具有抑制肝纤维化的作用，如维生素E、S腺苷蛋氨酸、磷脂酰胆碱等。

3.中药治疗

中医药确有抗肝纤维化的独特优势，国内研究发现抗肝纤维化比较有效的单味中药有丹参、黄芪、桃仁、冬虫夏草、当归、苦参素等。复方制剂有安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、鳖甲软肝片等。安络化纤丸作为抗肝纤维化的复方药物，其在小鼠肝纤维化模型中抗纤维化机制可能是通过影响血小板分泌转化生长因子产生，抑制肝脏星状细胞激活。有研究發现安络化纤丸联合恩替卡韦治疗，可显著提高慢性乙肝患者肝纤维化的改善率，并有提高肝纤维化稳定率和降低进展率的趋势。