首发未用药精神分裂症病人壳核及伏隔核静息态功能连接的研究

朱美美 汪闿智 朱艳艳 袁也丰 杨紫君 周福庆

精神分裂症(schizophrenia，SCH)是一种由多种精神症状和表征共同组成的严重综合谱系障碍，多起病于青壮年，特别是15～35 岁。SCH 病因尚不清楚，其特征包括阳性症状（妄想、思维异常、持续的精神运动性兴奋与抑制等）、阴性症状（思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏或减退等）、认知症状（记忆受损等）等[1-2]。超过85%的SCH 病人存在持久的认知障碍，尤其以注意、记忆和执行功能3 方面症状较为突出[3]。研究表明纹状体受损导致的多巴胺调节异常在SCH 的病理生理中具有核心作用，纹状体的2 个重要结构为壳核和伏隔核，壳核体积减小可能与认知密切相关，而伏隔核作为多巴胺通路的一部分且被认为是抗精神病的中心治疗部位[4-6]。

静息态功能MRI（resting-state functional MRI，rs-fMRI）无需病人配合特定任务，且能避免实验设计和执行任务时的异质性，可用于分析SCH 特定脑区的功能活动。有研究采用rs-fMRI 发现SCH 病人存在全脑广泛的功能连接异常[7]。但目前国内有关SCH 病人壳核、伏隔核功能连接改变的研究较少。此外，大部分研究以慢性精神分裂症病人作为研究对象，无法排除抗精神病药物对脑区的影响。因此，本研究拟纳入首发未用药SCH 病人rs-fMRI 数据，以双侧壳核、伏隔核为种子点进行功能连接分析，探讨首发未用药SCH 病人功能连接异常脑区与临床功能评估之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性纳入2017 年9 月—2018年4 月南昌大学第一附属医院收治的首发未用药SCH 病人25 例。纳入标准：①符合国际疾病和相关健康问题统计分类第10 版（ICD-10）中SCH 的诊断标准；②首次发病且未使用过抗精神病药物，同时无心境障碍、器质性精神障碍等其他精神障碍；③采用爱丁堡利手问卷[8]确认为右利手；④年龄15～35 岁。另外招募健康对照者32 例，纳入标准：①年龄15～35 岁；②右利手；③无精神障碍且无精神障碍家族史。以上全部受试者须符合以下排除标准：①MRI 显示脑结构异常、合并脑部损伤或患有其他严重的躯体疾病者；②有酒精或药物滥用史；③妊娠或哺乳期妇女。④有MRI 检查禁忌证。本研究获得医院医学研究伦理委员会批准。所有受试者及其家属均知情并签署知情同意书。

1.2 检查方法 采用Siemens Trio Tim 3.0 T 超导MRI 扫描设备，8 通道相控阵头颅线圈，扫描范围自颅底至颅顶。扫描序列包括rs-fMRI 及高分辨T1WI：①rs-fMRI 扫描采用平面回波成像（echo-planar image，EPI）技术，扫描时受试者需保持平静放松清醒状态，尽量避免各种思维活动。扫描参数:TR 2000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，FOV 210 mm×210 mm，矩阵64×64，层数30，层厚4 mm，层间距1.2 mm。②T1WI 磁化准备快速采集梯度回波（magnetization prepared rapid acquisition gradient echo，MP RAGE）序列采集矢状面影像，扫描参数：TR 1 900 ms，TE 2.26 ms，TI 300 ms，FOV 250 mm×250 mm，体素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，层数176。

1.3 临床功能评估 病人及对照组均进行如下评估：①韦氏记忆量表第3 版空间广度测验（Wechsler memory scale-Ⅲspatial span test，WMS-ⅢSST）（0～16 分），用于评估被试的工作记忆能力，分数越高，工作记忆能力越强。②连线测试（trail making test，TMT），用于评估被试注意、认知和执行功能，得分为被试完成任务的时间。时间越长，功能损害越显著。③简易视觉空间记忆测验-修订版（brief visuospatial memory test revised，BVMT-R）（0～12 分），用于评估被试的视觉学习功能，分数越高，视觉学习能力越强。SCH 病人需另行阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS）（阳性量表7～49分，阴性量表7～49 分，一般精神病理量表16～112分，总分为3 个量表得分之和）评价，用于评估病人病情的严重程度，评分越高，病情越严重。

1.4 rs-fMRI 数据处理 采用脑成像数据处理和分析工具(data processing&analysis for brain imaging，DPABI）V4.3 在Matlab R2014b（Mathworks，Natick，MA，USA）平台上对rs-fMRI 数据进行预处理：①将功能像配准到T1结构像上；②分割三维T1WI 数据，将数据标准化至蒙特利尔空间（Montreal neurological institute，MNI）；③重采样为3 mm 各向同性的体素，用6 mm 半高全宽（full width at half maximum，FWHM）进行高斯平滑；④进行去线性漂移和干扰噪声回归（包括白质信号、脑脊液信号和基于Friston-24 参数模型的头动参数）；⑤最后以频段0.01～0.1 Hz 滤波除去信号干扰，将未进行全脑平均信号回归的数据用于功能连接的组间比较。分别选取双侧壳核（MNI坐标：±24，12，0）和双侧伏隔核（MNI 坐标：±12，9，-9）为兴趣区[9]。提取每个球形兴趣区（直径为6 mm）的平均时间序列信号，依次计算每个兴趣区与全脑其他体素的Pearson 相关系数为功能连接值，将获得的全脑功能连接值进行Fisher-z 转换以符合正态分布。采用两样本t 检验比较2 组间功能连接的差异[以年龄、头动参数和受教育程度作为协变量，体素水平P＜0.001，高斯随机场（Gaussian random field，GRF）理论校正，簇水平P＜0.05]。最后，提取病人组差异脑区的功能连接系数，与4 种临床功能评估结果进行偏相关分析（Bonferroni 校正，P＜0.012 5），以年龄及受教育程度作为协变量。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件进行数据分析。Kolmogorov-Smirnov 法检验计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采独立样本t 检验。计数资料以例表示，2 组间比较采用卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组间一般资料及临床功能评分比较 病人组平均年龄及受教育年限均低于健康对照组（均P＜0.05）。病人组WMS-ⅢSST 及BVMT-R 评分均低于健康对照组，而TMT 耗时长于健康对照组（均P＜0.05），详见表1。

表1 2 组一般资料及临床功能评估结果比较

2.2 2组间壳核、伏隔核功能连接模式比较 与健康对照组相比，病人组右侧壳核与左侧舌回、右侧伏隔核与下丘脑/右侧海马旁回、左侧伏隔核与下丘脑的功能连接均减弱（体素水平P＜0.001，GRF 校正，簇水平P＜0.05），详见表2，图1-3。病人组左侧壳核功能连接较健康对照组差异无统计学意义（表2 和图2、3）。

图1 首发未用药SCH 病人组与健康对照组右侧壳核功能连接比较。以右侧壳核为兴趣区，病人组右侧壳核与左侧舌回功能连接减弱（体素水平P＜0.001，GRF 校正，簇水平P＜0.05）。LH 表示左脑，RH 表示右脑，彩色带表示T 值。

图2 首发未用药SCH 病人组和健康对照组右侧伏隔核功能连接比较。以右侧伏隔核为兴趣区，病人组右侧伏隔核与下丘脑/右侧海马旁回功能连接减弱(体素水平P＜0.001，GRF校正，簇水平P＜0.05）。LH 表示左脑，RH 表示右脑，彩色带表示T 值。

表2 首发未用药SCH 病人与健康对照组间壳核、伏隔核功能连接的差异脑区参数对照

2.3 病人组功能连接差异脑区与临床功能评估结果间的相关性分析 病人组右侧伏隔核和下丘脑/右侧海马旁回的功能连接系数与WMS-ⅢSST 评分呈正相关（r＝0.533，P=0.009）。其他差异脑区与病人组临床功能评估间相关性分析，经校正后差异无统计学意义（r=-0.033～0.273，P=0.045～0.935）。

3 讨论

SCH 病人的纹状体受损可导致多巴胺调节异常，从而引起相应临床症状。纹状体是皮质基底神经节环路的重要组成部分，接受来自大脑皮质的投射，与感觉运动、情感处理和认知等相关脑区形成复杂的神经网络一起参与大脑信息的处理整合。本研究将纹状体的壳核和伏隔核作为兴趣区进行了脑功能连接分析，发现静息态首发未用药SCH 病人的右侧壳核、双侧伏隔核功能失连接，且右侧伏隔核-下丘脑/右侧海马旁回功能连接和记忆测试评分相关。

3.1 SCH 病人存在工作记忆下降相关的伏隔核失连接 本研究发现，与健康对照组相比，SCH 病人组右侧伏隔核与下丘脑/右侧海马旁回功能连接降低，左侧伏隔核与下丘脑功能连接降低。下丘脑及海马旁回对SCH 病人的认知功能调控发挥着重要作用。下丘脑作为一个多功能核团，可接受多种神经传导冲动、调节垂体前叶功能并参与合成神经垂体激素，在神经内分泌中参与3 个与认知密切相关的轴，分别为下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴[10]。有研究[11]表明SCH 病人皮质醇水平较健康对照组明显升高。Anacker 等[12]研究发现高浓度或低浓度的皮质醇会影响人类海马神经元的增殖和分化，从而抑制或促进星形胶质细胞生成，参与维持内环境稳态，对神经认知功能的建立有着非常重要的作用[13]。海马旁回是海马发挥功能的重要结构。有文献[14-15]报道，海马旁回对视觉编码记忆任务的反应与纹状体多巴胺水平密切相关，而SCH 病人纹状体多巴胺合成能力下降，因此SCH 病人在视觉记忆的过程中海马旁回可呈现低激活状态。本研究不仅发现伏隔核与下丘脑、海马旁回功能连接较健康对照组降低，而且这种功能失连接改变与SCH 病人的工作记忆能力下降有关。进一步说明SCH 病人的伏隔核-下丘脑/海马旁回通路在工作记忆编码中起到重要作用，这一结果与SCH 病人发病机制中的神经内分泌轴紊乱密切相关。

图3 首发未用药SCH 病人组和健康对照组左侧伏隔核功能连接比较。病人组左侧伏隔核与下丘脑功能连接减弱（体素水平P＜0.001，GRF 校正，簇水平P＜0.05）。LH 表示左脑，RH 表示右脑，彩色带表示T 值。

3.2 SCH 病人存在壳核功能连接下降 本研究还发现，与健康对照组相比，SCH 病人组右侧壳核与左侧舌回功能连接降低，而左侧壳核功能连接与健康对照组差异无统计学意义。舌回作为视觉网络的一部分，主要参与视觉处理、逻辑分析和视觉记忆的加工[16-17]。SCH 病人视幻觉的终生发病率为23%～31%[18]。van de Ven 等[19]研究也表明SCH 病人整个视觉网络功能连接的强度减弱，包括早期视觉处理区域和高阶视觉处理区域，与视物感知受损相关，是SCH 病人发病的潜在机制。舌回灰质体积减小或许是导致SCH 病人上述视觉功能异常的关键所在[20]。右侧壳核与对侧舌回连接下降，可能与病人接收视觉相关信息减少有关。虽然本研究中未发现这一通路和认知功能测试得分相关，但SCH 病人TMT 耗时长于健康对照组。TMT 需要视觉参与，而SCH 病人视觉功能相关的壳核-舌回通路功能连接下降或许是TMT 耗时长的原因。这需要将来更进一步的研究来证实。

3.3 局限性 本研究尚存在以下不足：①纳入样本量不够大，后续需扩大样本量进行深入比较；②2 组年龄存在差异，将来的研究中可选择年龄完全匹配的健康对照组进行对照观察；③SCH 病人的受教育程度较健康对照组低，后续可以纳入受教育程度相匹配的健康对照组进一步分析；④SCH 病人在不同的疾病时期，功能改变可能是不同的，本研究的结果不一定适用于SCH 病人的其他时期，对其他时期的SCH 病人壳核、伏隔核功能连接状态尚需进一步的研究。