均匀设计法在甲磺酸仑伐替尼中间体制备工艺中的应用

隋玲玲，吕正敏，张奇，李洋，张良，毕晨光，李威，姚广丰

均匀设计法在甲磺酸仑伐替尼中间体制备工艺中的应用

隋玲玲，吕正敏，张奇，李洋，张良，毕晨光，李威，姚广丰

（东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110027）

采用均匀设计对甲磺酸仑伐替尼重要中间体制备进行优化，运用U7（76）均匀设计表对反应物料配比、溶剂使用量和反应温度3个因素进行了7个水平的筛选，考察反应收率与因素水平之间的关系。运用Minitab 17软件对数据进行回归分析，得到反应收率与因素水平之间的线性回归方程，预测了甲磺酸仑伐替尼中间体制备过程最佳工艺参数范围。最后对回归方程进行了实验验证，按照最佳工艺参数进行实验，中间体的收率由77.90%提高到85.51%。

甲磺酸仑伐替尼；工艺优化；均匀设计；回归分析

甲磺酸仑伐替尼（Lenvatinib Mesylate），商品名乐卫玛，化学名为4-[3-氯-4-(’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐，是由日本卫材公司开发的一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，可适用于甲状腺癌、肾癌、神经胶质瘤、肝癌、卵巢癌等实体瘤的临床治疗[1]。甲磺酸仑伐替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除了维持正常细胞功能，还能起到抑制病理性血管、肿瘤的生成，延缓癌症进展的作用[2]。甲磺酸仑伐替尼于2015年2月获FDA批准上市，同年7月又获得治疗晚期或转移性肾细胞癌的突破性药物资格。

甲磺酸仑伐替尼的制备路线有很多[3-7]，本文选择的制备路线见图1，其中中间体Ⅱ是制备仑伐替尼的重要中间体，参考文献[8]方法制备收率较低，需要优化工艺参数提高产品收率。

图1 甲磺酸仑伐替尼制备路线

均匀设计法是我国科学家方开泰[9]等将数论和多元设计相结合，在正交试验设计的基础上创造出的一种新的试验设计方法，与正交试验比较具有显著减少试验次数的优点，尤其适合于多因素水平的试验。均匀设计法应用领域十分广泛[10]，但在医药领域原料药合成工艺优化中应用的还不多。本研究拟将均匀设计方法应用于甲磺酸仑伐替尼中间体制备工艺参数优化，以期为医药领域工艺优化及研究提供更多参考。

本研究考察因素有物料配比（环丙胺/中间体Ⅰ）、反应溶剂,-二甲基甲酰胺使用体积（N,N-二甲基甲酰胺/中间体Ⅰ）、反应温度，判定指标为产品收率，通过Minitab软件回归分析，得到回归方程。根据回归方程求出最佳工艺参数范围，预测了产品的最高收率，再进行实验验证最佳工艺参数条件下产品收率情况。

1 实验部分

1.1 材料、试剂与仪器

中间体Ⅰ，自制，批号20201022；环丙胺（批号20200821）、吡啶（批号20190316）、,-二甲基甲酰胺（批号20190306）、乙酸乙酯（批号20190919）、正己烷（批号20190504）、盐酸（批号20190121），国药集团化学试剂有限公司。

1200 液相色谱仪，美国安捷伦有限公司。

1.2 实验方法

中间体Ⅱ制备方法：250 mL反应瓶中加入10.00 g中间体Ⅰ、,-二甲基甲酰胺、环丙胺，一定温度下反应，反应结束后使用乙酸乙酯萃取，盐酸调pH，分层，有机层蒸干后加入乙酸乙酯和环己烷精制，制备得到中间体Ⅱ。其中物料配比、溶剂使用量、反应温度均使用均匀设计表1中参数进行实验。查询均匀设计表[6]，3因素7水平实验方案适用 U7(76)，查询U7(76)使用表，可知应选择第1、2、3列对应条件进行实验，具体见表1及表2。

表1 考察因素及水平

表2 U7（76）均匀设计表

对应表1和表2中条件进行实验，每个条件进行3次重复实验，具体数据见表3。

表3 实验数据表

1.3 数据采集、分析和验证

1.3.1 回归分析

运用Minitab 17软件对表3中数据进行回归分析，得表4回归方程。

表4 回归方程

根据回归方程得出最优工艺参数为：环丙胺和中间体Ⅰ 的物质的量比为2.5，溶剂,-二甲基甲酰胺体积使用量为中间体Ⅰ 重量的2.5倍，反应温度为25 ℃，产品收率的预测值为85.76%。

和、等值线图符合回归方程的结果，与、的等值线图如图2所示。

图2 y与b、a的等值线图

1.3.2 验证回归方程

根据回归方程得出的最佳工艺参数，物料配比为环丙胺是中间体Ⅰ 的2.5物质的量比，溶剂使用体积为中间体Ⅰ质量的2.5倍，反应温度为25 ℃，进行验证实验3批次，实验结果和回归方程预测值很好地拟合，具体结果见表5。

表5 验证实验结果

2 结论

本文探索了均匀设计在药物合成工艺优化中的应用，在对甲磺酸仑伐替尼重要中间体合成工艺进行优化过程中，运用U7（76）均匀设计表对反应物料配比、溶剂,-二甲基甲酰胺使用量和反应温度3个因素进行了7个水平的筛选，考察反应收率与因素水平之间的关系。运用Minitab 17软件对数据进行回归分析，得到反应收率与因素水平之间的线性回归方程，预测了甲磺酸仑伐替尼中间体制备过程最佳工艺参数，最佳物料配比为环丙胺是中间体Ⅰ 的物质的量的2.5倍，溶剂使用体积为中间体Ⅰ投料量的2.5倍，反应温度为25 ℃。最后对回归方程得出的最佳工艺参数进行了试验验证，三批次验证结果与回归方程预测值较好地吻合，中间体的收率由77.90%提高到85.51%，降低的原料成本。均匀设计应用于药物合成工艺优化是切实可行的方法，但目前研究还比较浅显，均匀设计在药物合成应用还需进行更深入的探索和研究，以期其更好地为药物合成服务。

［1］徐炎，李学军. 多靶点药物治疗及药物发现[J]. 药学学报，2010（2）：16-17.

［2］李婵，郭春.乐伐替尼（Lenvatinib）[J]. 中国药物化学杂志，2015（4）：332-332.

［3］王庆洋，李明，谭绍英，等. 抗肿瘤药物甲磺酸仑伐替尼合成研究进展[J]. 广州化学，2020，45（6）：42-46.

［4］陈洁，姚刚，金小红，等．乐伐替尼的合成[J].广州化工，2019，44（6）：21-25．

［5］汤剑秋，汤松，朱益忠，等．乐伐替尼的合成[J].中国医药工业杂志，2018，49（6）：753-755．

［6］李莉，黄伟，岑均达.Lenvatinib 的合成[J].中国药物化学杂志，2015，25（4）：285-288.

［7］李麒.抗癌药物乐伐替尼新合成工艺研究[D].重庆：重庆大学，2018．

［8］NAITO T, YOSHIZAWA K. Urea derivative and process for preparing the seam :US 7683172[P]. 2010-03-23.

［9］方开泰，马长兴. 正交与均匀试验设计[M]. 北京：科学出版社， 2001.

［10］张国秋，王文璇. 均匀试验设计方法应用综述[J]. 数理统计与管理，2013，32（1）：89-99.

Application of Uniform Design in the Optimization of Lenvatinib Mesilate Preparation Process

（China Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）

The U7(76) uniform design table was used to screen the ratio of the materials, the N, N-dimethylformamide dosage, the reaction temperature for 7 levels. In addition, the relationship between the reaction yield and the levels of factors was also detected. Minitab17 software was used to regress the data, the linear regression equation between the reaction yield and the levels of factors was obtained. The optimum technological parameter range of the preparation process of lenvatinib Mesylate intermediate was predicted. At last, the regression equation was verified by experiments, and the yield of the intermediate was improved by experiments according to the optimum technological parameters.

Lenvatinib Mesylate; Process optimization; Uniform design; Regression

2021-09-06

隋玲玲（1981-），女，满族，辽宁省沈阳市人，工程师，硕士研究生，2007年毕业于沈阳化工研究院应用化学专业，研究方向：有机合成。

R914

A

1004-0935（2022）03-0420-03