基于乳腺数字X射线图像纹理分析对乳腺BI-RADS 4类以上钙化灶定性诊断的价值

罗成龙，宋一曼，于 湛，岳松伟，张永高，高剑波，丁昌懋

郑州大学第一附属医院放射科 郑州 450052

乳腺癌是中国女性癌症死亡的主要原因之一[1]。乳腺数字X射线摄影在乳腺癌的影像学检查中发挥着重要作用，不仅能够发现腺体内肿块、结构扭曲等恶性征象，其优势还体现在能够发现各种形态的乳腺钙化灶，而某些形态的钙化灶往往是乳腺癌的唯一影像学征象。乳腺钙化灶是指异常钙质在乳腺组织内沉积[2]。现今关于乳腺钙化灶形成机制的研究尚未达成统一认识，但是较为普遍的认知是恶性钙化较良性钙化的成分更为复杂[3]。纹理分析是一种新兴的计算机辅助诊断技术，以非侵入方式定量显示图像像素排列方式的细微变化，不受图像灰度和诊断者主观因素的限制[4]，可以比较客观地反映图像像素所对应人体组织结构的变化，在一定程度上反映病变的特征。本研究探讨了基于乳腺数字X射线图像纹理分析对BI-RADS 4类以上钙化灶进行定性的可行性。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2016年3月至2020年10月于郑州大学第一附属医院行乳腺数字X射线摄影发现的、BI-RADS 4a及以上的乳腺钙化灶患者178例。排除标准：既往有乳腺手术史、乳腺炎病史、乳腺放化疗史，妊娠期及哺乳期患者。

所有乳腺钙化灶在X射线引导下行穿刺导丝定位后手术切除，以病理学检查结果为最终病理结果。一人有多个钙化灶的仅取其最有代表性的或者随机选择其一。178例中良性117例，患者年龄25～68岁，中位年龄47岁；恶性61例，患者年龄27～87岁，中位年龄48岁。

1.2 仪器与方法所有患者在乳腺数字X射线摄影设备(美国GE Senographe Essential、中国联影uMammo 890i)上行患侧乳腺头尾位(CC位)和侧位[内外侧位(LM位)/外内侧位(ML位)]摄片，确认钙化灶在乳腺腺体内的大体位置，设计二维导丝定位的进针方向及深度。再更换带刻度标记及穿刺进针孔的乳腺压迫板进行导丝定位并妥善固定，防止其移位。

1.3 纹理特征提取选取钙化灶显示范围最大且清晰的CC位或ML位(部分为LM位)图像进行预处理，得到标准化图像后导入MaZda纹理分析软件(Version 4.6，http：//www.eletel.p.lodz.pl/mazda/)中进行图像纹理特征提取。由1名具有10 a以上乳腺影像诊断经验的医师沿钙化边缘手动勾画感兴趣区(ROI)。以不同颜色分别对应良性钙化灶和恶性钙化灶(图1)。采用6种纹理提取方法分析两组病变ROI图像：灰度直方图、灰度绝对梯度、灰度游程矩阵、灰度共生矩阵、自回归模型、小波变换，共获得300个纹理特征。

A：红色，病理示腺病；B:绿色，病理示浸润性导管癌

采用费希尔参数法(Fisher)、最小分类误差与最小平均相关系数法(PA)和相关信息测度法(MI)3种特征向量降维算法，每一算法从300个纹理特征中筛选出10个最具鉴别诊断意义的纹理特征，然后将上述3种算法联合使用，得到第4组最佳纹理特征(MI+PA+F，MPF)，MPF含30个最佳纹理特征。

1.4 线性判别分析法(LDA)和非线性判别分析法(NDA)判别乳腺钙化灶的效能以7∶3的比例将所有病例随机分为测试集(良性82例、恶性43例)和验证集(良性35例、恶性18例)。以MaZda软件提供的LDA和NDA分别依据上述4组最佳纹理特征对病灶进行分类，计算良恶性病变的最小误判率。其中LDA用K近邻分类器(KNN，其中K=1)进行分类,NDA采用人工神经网络(ANN)进行分类。

1.5 Logistic模型判别乳腺钙化灶的效能以Mann-WhitneyU检验比较测试集良恶性病变间MPF组(30个)最佳纹理特征的差异。以线性回归评估测试集中良恶性病变间差异有统计学意义的纹理特征的共线性程度，剔除方差膨胀系数>10的纹理特征后，将剩余纹理特征采用向前逐步选择法进行Logistic回归分析，构建依据最佳纹理特征定性钙化灶的诊断模型，以Hosmer-Lemeshow检验评价模型的拟合优度。绘制ROC曲线，分析模型诊断测试集和验证集良恶性钙化灶的效能[5]。采用SPSS 22.0进行数据处理。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 LDA法和NDA法判别乳腺钙化灶的效能3种特征向量降维算法筛选的最佳纹理特征见表1。以病理结果为金标准，将4种方式降维后获得的纹理特征分别采用LDA法及NDA法进行判别分析，结果见表2。测试集中，NDA-MPF法将10例良性误判为恶性，7例恶性误判为良性，误判率最低(13.60%)；验证集中，NDA-MPF法共误判5例，误判率最低(9.43%)。

表1 测试集中3种特征向量降维算法筛选的最佳纹理特征

表2 不同降维方式降维后判别良恶性钙化灶的结果

2.2 Logistic模型判别乳腺钙化灶的效能测试集中良恶性病变间共存在21个差异有统计学意义的纹理特征，采用线性回归从中剔除存在多重共线性的14个纹理特征后，剩余7个纹理特征纳入Logistic回归分析，结果表明S(0,4)SumOfSqs及S(3,3)Entropy为区分良恶性钙化灶的因素(表3)。对回归模型进行Hosmer-Lemeshow检验，结果表明模型拟合度好，无偏离拟合(P=0.692)。绘制该模型鉴别测试集乳腺钙化灶良恶性的ROC曲线，AUC(95%CI)为0.750(0.665～0.835)，准确度、敏感度和特异度分别为0.712、0.767、0.622；用验证集评价构建的回归模型，结果显示该模型鉴别良恶性病变的AUC(95%CI)为0.771(0.642～0.901)，准确度、敏感度和特异度分别为0.717、0.833、0.629。见图2。

表3 Logistic回归分析结果

图2 Logistic模型鉴别测试集与验证集乳腺良恶性钙化灶的ROC曲线

3 讨论

2019年版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[6]中明确指出：乳腺钙化依据形态可分为典型良性钙化和可疑钙化，后者包括不定形、粗糙不均质、细小多形性、细线样或细线样分支状钙化；依据分布方式可分为弥漫分布、区域分布、集群分布、线样分布和线段样分布，线段样分布的恶性可能性最高。因此，在临床工作中对于乳腺钙化灶的性质判断通常需要结合钙化的形态和分布综合评估。中华医学会2020年版《中国女性乳腺癌筛查指南》中提出的乳腺数字X射线摄影的评估分类中规定：BI-RADS 4类为可疑恶性(恶性可能性2%～95%)，建议行病理学检查以明确诊断[7]。由于各级各类医院放射诊断医生的业务水平有较大差异，对BI-RADS分级存在认识不足或认识误区，导致诊断为BI-RADS 4a以上钙化灶的假阳性率偏高，在给患者身心健康带来伤害的同时，也加重了患者家庭及医疗保障系统的负担。

1972年Sutton and Hall首次将图像纹理分析应用于肺部疾病影像诊断中，此后这一技术逐步被应用到医学影像的各个领域中，近年来成为计算机辅助诊断的研究热点。目前乳腺影像图像纹理分析多是关注肿块、结构扭曲等征象，用于病变定性、病变分期、预后及疗效评估等方面。邓义等[8]发现基于磁共振动态增强早期图像的纹理分析中，由灰度共生矩阵产生的纹理特征能够有效鉴别乳腺良恶性病变。程勇等[9]分析乳腺癌患者术前胸部增强CT动脉期图像，并结合其纹理特征，提出差异方差及WavEnLH_s-4等纹理特征可有效预测乳腺癌腋窝淋巴结转移。曹崑等[10]的研究也发现图像纹理特征中的能量和熵在评价乳腺癌新辅助化疗疗效中具有较明确优势。目前针对乳腺数字X射线图像中钙化灶的研究，多停留在提高检出率和形态学观察方面。如蔡雅丽等[11]回顾性分析了316例患者的乳腺数字X射线图像，发现利用支持向量机、随机森林和自适应增强算法对乳腺钙化灶的自动分类结果精确率分别达到 90.0%、81.5%和 87.5%，优于放射科医师凭经验获得的诊断结果。但是从纹理分析的角度对钙化灶进行定性的研究尚未见报道。

本研究中，乳腺良恶性钙化灶之间共存在21个差异有统计学意义的纹理特征，它们大多是来自于灰度共生矩阵和自回归模型。灰度共生矩阵参数中熵及平方和均反映乳腺钙化灶图像的灰度偏差程度，其中熵是对图像包含信息量的随机性度量，平方和是指图像像素均值平方的高低，两者的差异表明乳腺恶性钙化灶的图像纹理更为随机且不均匀，具有更高的异质性。这与邓义等[8]、曹崑等[10]的研究结果相符，表明灰度共生矩阵在乳腺良恶性病灶的鉴别中效能较优，且恶性病灶中反映病灶内部纹理复杂性的纹理参数均明显高于良性病灶。此外本研究中源于自回归模型的纹理特征，包括WavEnHL_s-4、WavEnHH_s-4等，也能够较好地为乳腺良恶性钙化灶的定性诊断提供帮助，这和程勇等[9]的研究结果一致，表明自回归模型在乳腺良恶性病灶定性中有很好的诊断价值。本研究结果显示使用NDA-MPF分类法对测试集和验证集乳腺良恶性钙化灶进行分类的误判率最小，分别为13.60%和9.43%，表明NDA-MPF分类法对乳腺钙化灶的定性诊断价值较高。这与张锦超等[12]针对乳腺叶状肿瘤和纤维腺瘤的X射线图像纹理特征分析的研究结果相符合，提示将3种纹理筛选方法综合使用提取纹理特征，能够弥补某一种方法单独使用时的偏差，从而更准确地发现ROI图像纹理的差异。

另外，本研究同时采用最佳纹理特征构建Logistic回归模型，结果表明S(0,4)SumOfSqs及S(3,3)Entropy为区分良恶性钙化灶的影响因素，该模型鉴别验证集良恶性钙化灶的AUC为0.771，准确度、敏感度和特异度分别为0.717、0.833和0.629；这一结果亦说明依据最佳纹理特征判别良恶性钙化灶可行并有客观参考价值。

本研究尚存在一些不足：①病例数较少，尤其是乳腺恶性钙化灶的病例数较少，可能导致结果不稳定，需要进一步扩大样本量。②未对恶性钙化灶进行更细致的病理分类研究。

综上所述，基于乳腺数字X射线图像的纹理分析对于鉴别乳腺良恶性钙化灶具有较好的诊断价值，能够为临床诊断及治疗方案的选择提供较为客观的依据。