寻找新冠疫情的“终结者”

张田勘

2021年年末，世界卫生组织立下“军令状”—2022年，必须终止新冠肺炎大流行！

新冠肺炎疫情（简称疫情）肆虐人间两年多，对人们的正常生活和经济发展造成了毁灭性打击，全球因新冠肺炎造成的人员死亡累计超过544万，仅在2021年新冠肺炎就夺走了至少330万人的生命。

“三角阵”抗疫和全民试药

“冬天来了，春天还远吗？”春天会如约而至，疫情将何去何从呢？这取决于用什么来终结疫情。世界卫生组织总干事谭德塞称，为了终止疫情，必须用上一切可用的工具，包括接种疫苗、戴口罩和保持社交距离。然而，这个表态中少了重要一环—药物。

终结和阻遏任何疫情都需要依赖三大战略手段，公共卫生政策、疫苗和药物。防治传染病的公共卫生政策有三大措施：控制传染源、切断传播途径（隔离）和保护易感人群。在中国，这些方面已经做到极致，有效阻止了疫情的扩散。不过，终结大疫，最終还是要靠疫苗和药物，疫苗是预防，药物是根除，它们才是疫情的“终结者”。

唯有公共卫生政策、疫苗和药物这三点连成一个三角形，才能形成强大的稳定性，并布下合围新冠肺炎的“三角阵”。从疫情发生到现在，药物研发一直是一个短板，这或许也是世界卫生组织对药物三缄其口的原因。没有特效药便无法构建防疫坚固阵线，在增加抗疫难度的同时，也在蚕食人们的耐心，甚至摧毁人类的信心。如果能研发出特效药或找到有效的“老药”，不仅能安定人心，也能依靠药物终结疫情，就像终结丙肝的药物，从2013年12月6日索非布韦上市到后来的索磷布韦的使用，目前98%以上的丙肝可以被治愈；也像青蒿素之于疟疾，包括中国在内的全球24个国家终结了疟疾。

两年多来，为治疗新冠肺炎，不仅专业科研人员努力研发药物，也有公众以身试药。在试药者中，有一位身份特殊的人士—美国前总统特朗普。2020年5月18日，当时身为美国总统的特朗普表示，他已定期服用羟氯喹。羟氯喹是一种早已存在的明星药物，预防和治疗疟疾很有效，特朗普在服用之前获得了美国一位医生提供的临床治疗信息。该医生对699名新冠肺炎患者采用羟氯喹片+阿奇霉素片+硫酸锌三药结合疗法，疗程5天，费用20美元。该试验的结果是，零患者死亡，零患者插管，有效率达100%。

特朗普的行为也产生了“带货”和促销效果。在特朗普首次推荐之后，购买羟氯喹的搜索量增加了1389%，美国羟氯喹的处方数量大幅飙升，世界各地热销羟氯喹。巴西总统博索纳罗在获知特朗普服用羟氯喹后，也为其93岁的母亲留了一盒羟氯喹，以备不时之需。

2020年3月18日，世界卫生组织启动寻找有效药物的“团结行动”，希望比较几种不同药物或药物组合治疗新冠肺炎的安全性和有效性，尽快获得有效治疗方法。当时有36个国家参与，列出了4种有希望的药物，羟氯喹、洛匹那韦、瑞德西韦和干扰素。

研发药物的共识

科学需要证据，更需要多项证据的交叉与重复验证。后来的一系列证据表明，羟氯喹可能对人造成较大的伤害。2020年7月4日，世界卫生组织宣布，停止羟氯喹和洛匹那韦用于新冠肺炎治疗的试验。

之后，被称为“人民的希望”的明星药物瑞德西韦也遭重创。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性。2020年10月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准瑞德西韦用于治疗新冠肺炎住院患者，该药成为美国首个正式获批的新冠肺炎治疗药物。不过，基于30个国家的405家医院对11266名新冠肺炎患者进行的对比试验结果，2020年11月20日，世界卫生组织称，不论新冠肺炎住院患者病情多严重，都不建议使用瑞德西韦进行治疗，因为尚无证据表明该药能提高患者生存率或降低患者对呼吸机的需求。

羟氯喹、瑞德西韦等药物相继折戟沉沙，世界卫生组织和全球科学家再次增进了共识，要获得对新冠肺炎有效的药物，除了重复试验，必须坚持三大技术路线：第一，研发直接抗新冠病毒的药物；第二，研发对抗新冠病毒的抗体药物；第三，研发和利用平息（抑制）免疫系统激烈反应的药物。目前，世界各国正在研发的治疗新冠肺炎的药物已超过150种，都可以归纳到这三大类中，但是真正进入临床试验并有望获批的药物寥寥无几。

药物迎来转机

社会的需求是最大的动力，直接抗病毒的药物在2021年11月迎来转机。有两种药物获得紧急使用授权（EUA）。美国默克公司治疗新冠肺炎的口服胶囊莫努匹拉韦（Molnupiravir）在2021年11月和12月相继获得英国和美国的紧急使用授权。临床试验结果表明，此药可使感染者的住院或死亡风险降低约一半。

2021年12月22日，美国辉瑞公司治疗新冠肺炎的口服胶囊帕克斯洛韦（Paxlovid）获得FDA的紧急使用授权。1000多人参与该药2/3期临床试验的结果显示，可使住院或死亡风险降低85%～89%。

这两种药物都是直接攻击新冠病毒，但作用机理不同。莫努匹拉韦是一种核苷类似物，其机理是干扰新冠病毒的遗传密码使之出错，当病毒复制时，药物进入病毒的RNA，可导致突变不断累积，每次复制都会增加，最终病毒由于过度突变而无法完全复制，然后自行灭亡。此外，新冠病毒很难对其产生耐药性。

帕克斯洛韦属于蛋白酶抑制剂类药物，可阻断新冠病毒繁殖所需的3CL蛋白酶。由于此药只针对病毒复制所必需的那一部分，所以病毒不会产生抗药性。但是，帕克斯洛韦需要与另一种较成熟、使用时间较长的抗病毒药利托纳韦一起使用，后者可以提高蛋白酶抑制剂的活性，但可能会引起胃肠道不适，还可能干扰其他药物。gzslib202204041043

针对新冠病毒的第二大类药物是抗体药物，其中的单克隆抗体在2021年大放异彩。美国《科学》杂志把“单克隆抗体治疗传染性疾病”评选为2021年十大科学突破之一，因为单克隆抗体药物不仅可以抗御新冠病毒，还能抗击其他威胁生命的病原体，如呼吸道合胞病毒（RSV）、艾滋病病毒（HIV）和疟疾寄生虫。

2021年12月8日，中国国家药监局应急批准腾盛华创医药技术（北京）有限公司的安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）联合用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年患者。与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法能够将高风险新冠肺炎门诊患者住院和死亡的概率降低80%。

從2021年5月到12月，几种治疗新冠肺炎的单克隆抗体获得了FDA的紧急使用授权，其中有礼来公司的巴尼韦单抗（Bamlanivimab）、埃特司韦单抗（Etesevimab）以及葛兰素史克公司的Sotrovimab。巴尼韦单抗和埃特司韦单抗组合疗法3期临床试验结果表明，基于体重给药，服用1400毫克剂量的治疗方案，达到症状缓解需要5天时间。

于2021年5月获得FDA紧急使用授权的Sotrovimab具有双重作用：阻断新冠病毒进入健康细胞，并清除受新冠病毒感染的细胞。Sotrovimab能够与新冠病毒和SARS冠状病毒共有的一个抗原表位结合，由于该表位高度保守，除了能抗御新冠病毒外，还使病毒难以产生抗药性。在3期临床试验中，与安慰剂相比，Sotrovimab治疗将高危门诊新冠肺炎成人患者住院或死亡的风险降低了85%。

需要更多科学证据

至于第三大类抑制免疫系统激烈反应的药物，既可研发新药，也可使用“老药”。很多“老药”具备开发潜力，地塞米松就被证实可以抑制免疫系统过度反应，从而挽救新冠肺炎重症患者的生命。

目前已经批准的药物都还需要临床的检验，如果能够出现一两种特别有效的药物，就像索非布韦之于丙肝，青蒿素之于疟疾，终结全球疫情就增加了一分胜算。

全球的“团结行动”还在继续。 2021年8月11日，世界卫生组织宣布“团结行动”进入下一阶段，把青蒿琥酯、伊马替尼和英夫利西单抗列入试验名单，它们都有可能降低新冠肺炎住院患者的死亡风险。此前，这些药物已被用于治疗相应的疾病：青蒿琥酯治疗严重疟疾；伊马替尼治疗某些癌症，如慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤；英夫利西单抗治疗免疫系统疾病，如克罗恩病和类风湿性关节炎。同时，参与“团结行动”的国家增加到52个，有600多家医院的数千名研究人员参与其中，试验将招募数千名患者，以评估一种药物的效果和安全性。这是对已有药物的新试验，也值得期待。

终结新冠疫情不只是世界卫生组织的“军令状”，也是全球所有人的心愿。终结新冠疫情的目标可以分为两种：一是初级目标，二是高级目标。初级目标是，通过疫苗和公共卫生手段将新冠疫情降低到流感的“档次”，每年依据新冠病毒的变异研发新的疫苗并重新注射一次，就像现在每年注射一次最新流感疫苗一样。