不同剂量卡格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效的Meta分析

陈玉英 ，李晓冬 ，汤云昭 ，李代清 *

2型糖尿病（T2DM）主要是由于胰岛素抵抗和胰岛素缺乏引起。随着人们生活水平提高、人口老龄化进程加速等，T2DM患病率呈现逐年上升的趋势，T2DM的治疗越来越受到人们的重视[1]。卡格列净（CANA）是新型口服降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的其中一种，通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖的目的，且降糖作用与胰岛β细胞的功能和胰岛素的分泌均无关联[2]。CANA除能够有效地控制血糖外，也能降低体质量、血压、血脂等，对心血管有良好的保护作用，可降低心血管死亡的风险，但也存在一些安全问题，如尿路感染、生殖器真菌感染等[3]。2013年4月，CANA作为美国食品和药物监督管理局（FDA）批准的首个SGLT-2抑制剂，该药物已被广泛用于治疗T2DM[4]。由于其独特的作用机制，CANA可单药治疗或联合治疗，如联合二甲双胍（MET）、磺酰脲类、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4抑制剂）或胰岛素。MET是受欢迎的口服降糖药物之一，因其成本低、安全记录可靠、减轻体质量以及可能对心血管结果有好处[5]。然而，由于疾病的长期发展，MET不能提供足够的血糖控制，需要附加其他降糖药物来维持血糖水平，因此常与其他降糖药物联合使用。在补充MET疗效的潜在候选药物中，许多抗高血糖药物（AHAs）可导致低血糖或体质量增加，这可能会加重胰岛素抵抗。因此，本研究通过搜集国内外发表的关于CANA联合MET治疗T2DM的随机对照试验（RCTs）进行Meta分析，以探讨CANA联合MET治疗T2DM的有效性以及安全性，为临床治疗T2DM提供有效的方法。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMBase、Clinical Trails.gov、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台，检索有关CANA联合MET治疗T2DM的RCTs，检索时间为建库至2021-04-18，同时手工检索纳入文献的参考文献，采用主题词与自由词相结合的方式进行检索，英文检索词为“Diabetes Mellitus，Type2”“Diabetes Mellitus，Noninsulin-Dependent”“NIDDM”“T2DM”“Type 2 Diabetes”“Diabetes Mellitus，Maturity Onset”“MODY”“Canagliflozin”“Invokana”“TA-7284”“JNJ-28431754”“Metformin”“Glucophage”“Dimethylbiguanidine”“Dimethylguanylguanidine”“Clinical Trial”“Randomized Controlled Trial”“random*”“RCT”。中文检索词为“2型糖尿病”“卡格列净”“二甲双胍”“随机”。

1.2 纳入标准 （1）研究类型：国内外公开发表的关于CANA联合MET治疗T2DM的RCTs，无论是否采用盲法或者分配隐藏，语种仅限于中、英文；（2）研究对象：T2DM患者，年龄＞18岁，根据美国糖尿病协会（ADA）标准诊断为T2DM[6]，性别、国籍不限；（3）干预时间至少为12周；（4）每组至少50例；（5）干预措施：试验组给予CANA联合MET，安慰剂对照组（PBO对照组）给予单用MET或者PBO联合MET/活性对照组给予其他口服降糖药物联合MET，试验期间不得更改药物剂量或者更改为其他药物；（6）报告以下至少1种结果：①糖化血红蛋白（HbA1c），②空腹血糖（FPG），③体质量（body weight），④胰岛β细胞功能指数（HOMA-β），⑤收缩压（SBP），⑥舒张压（DBP），⑦血脂，⑧不良事件。

1.3 排除标准 （1）非RCTs；（2）研究对象非T2DM；（3）研究时间＜12周，每组研究样本量＜50例；（4）会议、综述、Meta分析、摘要、重复发表的研究、无法获得全文或无法提取原始数据。

1.4 文献筛选、资料提取 由2名评价员独立按照纳入和排除标准进行文献筛选、资料提取、文献质量评估，如遇到分歧，则由2名研究员协商解决或者由第3名评价员协助解决相关分歧。提取的资料包括：研究发表的年份、第一作者、试验注册号（NCT）、研究干预措施、纳入研究患者的基线情况、治疗疗程等。

1.5 文献质量评价 2名评价员采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版本中针对RCTs质量评价标准对纳入研究的方法学进行质量评价，评价内容包括：（1）随机序列的产生；（2）分配隐藏；（3）对患者和实施者实施盲法；（4）对结局评价实施盲法；（5）结局数据的完整性；（6）选择性报道；（7）其他偏倚。评价结果按照产生的偏倚风险结果分为“高风险偏倚”“低风险偏倚”“偏倚风险不清楚”[7]。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析，计量资料采用加权均数差（WMD）及其95%可信区间（CI）为效应分析统计量，计数资料则采用相对危险度（RR）或比值比（OR）及其95%CI表示，异质性检验采用χ2检验和I2检验。若P＞0.1，I2＜50%，则提示各研究结果同质性好，采用固定效应模型进行Meta分析，反之，若P≤0.1，I2≥50%，说明各研究结果之间存在较大的统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程以及结果 依据上述检索策略进行检索，共收集到372篇文献。剔除124篇重复文献后，获得248篇文献，通过阅读题目和文献摘要去除226篇，其余22篇文献进行全文阅读，其中3篇为会议摘要，3篇无法提取数据，1篇为同一项研究，4篇每组样本量＜50例，1篇在治疗过程中改变了CANA的剂量。因此，本次Meta分析共纳入9篇RCTs[8-16]。流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 纳入文献的基本信息 纳入的文献均为英文文献，包括6 224例T2DM患者。纳入文献的基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Characteristics of the included literature

2.3 纳入的RCTs文献质量评价 对纳入的9篇RCTs采用Cochrane Handbook 5.1.0进行风险偏倚评估，风险偏倚见图2、3。4 篇文献[8-9，13，16]描述分组为互式语音应答系统 /交互式网络应答系统，3篇文献[10，14-15]采用随机数表法，2篇文献[11-12]仅提及随机；5 篇文献[8-9，13-14，16]提到了分配隐藏，4篇文献[10-12，15]未提及分配隐藏。所有文献表明了对患者和实施者、结局评价实行盲法，结局数据完整，不存在选择性发表。9篇文献均未提及其他偏倚。

图2 纳入文献的风险偏倚条形图Figure 2 Bias risk bar chart of included literature

图3 纳入文献的风险偏倚汇总图Figure 3 Summary of bias risk of included literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 HbA1c9篇文献均分析HbA1c水平变化，其中7篇文献[8，10-12，14-16]为 PBO 对照组，4 篇文献[9，11，13-14]为活性对照组。设置PBO对照组的7篇文献间无统计学异质性（I2=47%，P=0.03），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组HbA1c水平均低于PBO对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图4。设置活性对照组的4篇文献间存在统计学异质性（I2=75%，P=0.000 4），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和活性对照组HbA1c水平比较，差异无统计学意义（P=0.84）；300 mg CANA联合MET组HbA1c水平低于活性对照组，差异有统计学意义（P=0.002），见图5。

图4 CANA联合MET组和PBO对照组HbA1c水平比较的森林图Figure 4 Forest plot comparing HbA1c levels between the CANA combined with MET group and the PBO control group

图5 CANA联合MET组和活性对照组HbA1c水平比较的森林图Figure 5 Forest plot comparing HbA1c levels between the CANA combined with MET group and the active control group

2.4.2 FPG 9篇文献均分析FPG水平变化，其中7篇文献[8，10-12，14-16]为 PBO 对照组，4 篇文献[9，11，13-14]为活性对照组。设置PBO对照组的7篇文献间存在统计学异质性（I2=76%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组FPG水平均低于PBO对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图6。设置活性对照组的4篇文献间存在统计学异质性（I2=83%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组FPG水平均低于活性对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图7。

图6 CANA联合MET组和PBO对照组FPG水平比较的森林图Figure 6 Forest plot comparing FPG levels between the CANA combined with MET group and the PBO control group

图7 CANA联合MET组和活性对照组FPG水平比较的森林图Figure 7 Forest plot comparing FPG levels between the CANA combined with MET group and the active control group

2.4.3 体质量 9篇文献均分析体质量变化，其中7篇文献[8，10-12，14-16]为PBO对照组，4篇文献[9，11，13-14]为活性对照组。设置PBO对照组的7篇文献间存在统计学异质性（I2=57%，P=0.004），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组体质量均低于PBO对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图8。设置活性对照组的4篇文献间存在统计学异质性（I2=95%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组体质量均低于活性对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图9。

图8 CANA联合MET组和PBO对照组体质量比较的森林图Figure 8 Forest plot comparing body weight between the CANA combined with MET group and the PBO control group

图9 CANA联合MET组和活性对照组体质量比较的森林图Figure 9 Forest plot comparing body weight between the CANA combined with MET group and the active control group

2.4.4 HOMA-β 4篇文献[8-9，11，16]分析了 HOMA-β 水平变化，其中 3 篇文献[8，11，16]为 PBO 对照组，2 篇文献[9，11]为活性对照组。设置PBO对照组的3篇文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.47），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组HOMA-β水平均高于PBO对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图10。设置活性对照组的2篇文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.43），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和活性对照组HOMA-β水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；300 mg CANA联合HOMA-β水平高于活性对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图11。

图10 CANA联合MET组和PBO对照组HOMA-β水平比较的森林图Figure 10 Forest plot comparing HOMA-β between the CANA combined MET group and the PBO control group

图11 CANA联合MET组和活性对照组HOMA-β水平比较的森林图Figure 11 Forest plot comparing HOMA-β between the CANA combined MET group and the active control group

2.4.5 SBP 9篇文献均分析SBP变化，其中7篇文献[8，10-12，14-16]为 PBO 对照组，4 篇文献[9，11，13-14]为活性对照组。设置PBO对照组的7篇文献间无统计学异质性（I2=60%，P=0.003），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组SBP均低于PBO对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图12。设置活性对照组的4篇文献间存在统计学异质性（I2=69%，P=0.003），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和活性对照组SBP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；300 mg CANA联合组SBP低于活性对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图13。

图12 CANA联合MET组和PBO对照组SBP比较的森林图Figure 12 Forest plot comparing SBP between the CANA combined MET group and the PBO control group

图13 CANA联合MET组和活性对照组SBP比较的森林图Figure 13 Forest plot comparing SBP between the CANA combined MET group and the active control group

2.4.6 DBP 9篇文献均分析DBP变化，其中7篇文献[8，10-12，14-16]为 PBO 对照组，4 篇文献[9，11，13-14]为活性对照组。设置PBO对照组的7篇文献间无统计学异质性（I2=31%，P=0.13），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组DBP均低于PBO对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图14。设置活性对照组的4篇文献间存在统计学异质性（I2=37%，P=0.15），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合组DBP均低于活性对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图15。

图14 CANA联合MET组和PBO对照组DBP比较的森林图Figure 14 Forest plot comparing DBP betweenthe CANA combined MET group and the PBO control group

图15 CANA联合MET组和活性对照组DBP比较的森林图Figure 15 Forest plot comparing DBP between the CANA combined MET group and the active control group

2.4.7 TG 9篇文献均分析TG水平变化，其中6篇文献[8，10，12，14-16]为 PBO 对照组，4 篇文献[9，11，13-14]为活性对照组。设置PBO对照组的6篇文献间无统计学异质性（I2=10%，P=0.34），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组TG水平均低于PBO对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图16。设置活性对照组的4篇文献间存在统计学异质性（I2=64%，P=0.01），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合组TG水平均低于活性对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图17。

图16 CANA联合MET组和PBO对照组TG水平比较的森林图Figure 16 Forest plot comparing TG between the CANA combined MET group and the PBO control group

图17 CANA联合MET组和活性对照组TG水平比较的森林图Figure 17 Forest plot comparing TG between the CANA combined MET group and the active control group

2.4.8 LDL-C 9篇文献分析LDL-C水平变化，其中6篇文献[8，10，12，14-16]为 PBO 对照组，4 篇文献[9，11，13-14]为活性对照组。设置PBO对照组的6篇文献间无统计学异质性（I2=59%，P=0.005），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组LDL-C水平均高于PBO对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图18。设置活性对照组的4篇文献间存在统计学异质性（I2=58%，P=0.03），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合组LDL-C水平均高于活性对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图19。

图18 CANA联合MET组和PBO对照组LDL-C水平比较的森林图Figure 18 Forest plot comparing LDL-C between the CANA combined MET group and the PBO control group

图19 CANA联合MET组和活性对照组LDL-C水平比较的森林图Figure 19 Forest plotcomparing LDL-C betweenthe CANA combined MET group and theactive control group

2.4.9 HDL-C 9篇文献均分析HDL-C水平变化，其中6篇文献[8，10，12，14-16]为 PBO 对照组，4 篇文献[9，11，13-14]为活性对照组。设置PBO对照组的7篇文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.76），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合MET组HDL-C水平均高于PBO对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图20。设置活性对照组的4篇文献间存在统计学异质性（I2=92%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，100 mg CANA联合MET组和300 mg CANA联合组HDL-C水平均高于活性对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图21。

图20 CANA联合MET组和PBO对照组HDL-C水平比较的森林图Figure 20 Forest plot comparing HDL-C between the CANA combined MET group and the PBO control group

图21 CANA联合MET组和活性对照组HDL-C水平比较的森林图Figure 21 Forest plot comparing HDL-C between the CANA combined MET group and the active control group

2.4.10 不良事件 100 mg CANA联合MET组生殖系统感染（女性）发生率高于PBO对照组，生殖系统感染（男性）、生殖系统感染（女性）、渗透利尿相关不良事件发生率均高于活性对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。300 mg CANA联合MET组生殖系统感染（女性）、渗透利尿相关不良事件发生率均高于PBO对照组，生殖系统感染（男性）、生殖系统感染（女性）、渗透利尿相关不良事件发生率均高于活性对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 CANA联合MET组和对照组不良事件发生率比较Table 2 Comparison of adverse events between the CANA combined MET group and the control group

因纳入研究不足10篇，故未进一步行漏斗图分析。

3 讨论

本研究主要评估了CANA作为MET的联合用药在T2DM患者中的疗效和安全性，结果显示，与PBO相比，两种剂量的CANA联合MET明显降低了HbA1c，与既往Meta分析[17]的结果相似。与活性对照组相比，100 mg CANA联合MET对HbA1c的作用相似，而300 mg CANA联合MET对HbA1c的降低幅度明显更大。本研究结果亦显示，CANA联合MET能明显降低FPG水平，分析降糖机制可能是SGLT-2抑制剂的作用主要在肾小管近端[18]，其能减少肾脏对葡萄糖的再吸收，从而降低血糖。此外，SGLT-2抑制剂可促进胰高血糖素的分泌和内源性葡萄糖生成（endogenous glucose production，EGP），从而影响血糖的效果[19-21]。MET的降糖机制是抑制肝脏葡萄糖输出，减少肠道对葡萄糖的吸收，提高外周组织对胰岛素敏感性，增加葡萄糖的摄取和利用，但HbA1c水平不能持续降低[22]。因此，SGLT-2抑制剂联合MET在降糖机制中起辅助作用，可长期控制T2DM患者的血糖[23]。

CANA除可改善血糖疗效外，还可显著降低体质量、血压和血脂，与许多研究报道的结果一致[24-25]。然而，确切的潜在作用机制尚未完全阐明，可能机制是与肾葡萄糖丢失引起的热量损失有关。CANA可降低体质量，特别是对于口服AHAs有限的肥胖患者。对于血压，CANA也有一定程度的效应，目前CANA降低血压的机制被认为与渗透性利尿作用有关[26]。

与PBO或活性对照组相比，两种剂量CANA均能升高HDL-C和LDL-C水平，并降低TG水平。CANA增加HDL-C的机制尚不十分清楚。而CANA导致LDL-C的增高机制可能与葡萄糖排泄量增加以及渗透性利尿作用引起的血液浓缩有关[27]。目前，糖尿病面临的重大问题是其心血管发病率和死亡率增加。CANA通过降低血糖、减轻体质量、降低血压、影响血脂等各个方面，进而降低心血管疾病死亡的风险[28]，表明CANA降低了主要心血管不良事件的发生率[29]。这可能解释了SGLT-2抑制剂心血管风险益处的主要病理生理机制包括：渗透性利尿、尿钠排泄增加，降低血浆容量；降低肾小球内压、减轻尿蛋白；改善心脏代谢和心室负荷条件，抑制Na+/H+交换，减少脂肪因子和细胞因子的产生，减少心肌坏死和心脏纤维化等。因此，一些临床实践指南建议，已证实对心血管有益的SGLT-2抑制剂应优先应用于未达到血糖控制目标的T2DM患者以及普遍存在动脉粥样硬化性心血管疾病的患者[30-31]。

在安全性方面，CANA具有良好的耐受性。本研究结果显示，与PBO或活性对照相比，CANA联合MET在总不良事件发生率、严重不良事件发生率及尿路感染发生率方面均无统计学意义。然而，CANA可以增加生殖系统的感染，尤其是女性患者。本研究关于生殖器真菌感染风险增加的发现与现有的试验和观察数据的安全性报告一致[32]，其机制尚不十分清楚，可能与尿糖增加有关，尿糖增加为细菌和真菌提供了良好的生存环境。在老年人中，生殖系统真菌感染对生活质量有负面影响[33]。因此，使用CANA的T2DM患者应注意生殖系统感染的监测。

本Meta分析存在一定的局限性。首先，仅根据发表在期刊的文章或在Clinical Trials.gov上的数据进行了研究，未包括未发表的研究报告，这可能会导致一定的偏差。其次，观察CANA联合MET相对于PBO、西格列汀（SITA）或格列美脲（GIMA）的疗效和耐受性，需要更多的证据来确定CANA与其他可用的抗糖尿病药物的疗效比较。再次，仅观察100 mg和300 mg的CANA，其他剂量的CANA的有效性和安全性尚不十分清楚。最后，纳入的文献数量较少，研究数据有限，随访周期差别较大，背景治疗不同，可能会使研究结果产生异质性。因此，考虑到本研究的局限性，尚需进行更多高质量的临床试验，进一步证实CANA联合MET联合治疗T2DM的有效性和安全性。

综上所述，当单独使用MET不能充分控制T2DM时，100 mg和300 mg CANA联合MET在降低HbA1c、FPG、体质量、SBP和DBP、TG水平方面均有更好的效果，并且可升高HDL-C水平；然而，需要警惕LDL-C水平升高引起的不良事件，此外，还要注意生殖系统感染的风险。因此，需要大型临床试验充分阐明CANA的长期安全性及其效果。

作者贡献：陈玉英负责提出研究思路和方案；陈玉英、李晓东负责检索文献、收集文献、绘制森林图及结果解读；陈玉英负责论文撰写和修订；汤云昭、李代清负责文章质量控制和审校，对整体文章负责，监督管理；所有作者确认了论文的最终稿。

本文无利益冲突。