亚砷酸联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征的疗效及安全性分析

董薇

（河南省南阳市第二人民医院血液科 南阳 473009）

骨髓增生异常综合征（MDS）为一组克隆性造血干细胞疾病，目前临床对其病因尚不明确[1]。患者发病后可出现乏力、心悸、头晕等症状，若不及时治疗，可导致机体免疫功能下降，引发感染、出血等，严重者甚至可危及生命。目前临床对本病尚无公认治疗方法，常用沙利度胺治疗，但治疗效果欠佳，且不良反应较多。亚砷酸能通过调节NB4细胞内PML-RARa水平，使细胞重新纳入程序化死亡的正常轨道，有效缓解血细胞异常减少等症状。因此本研究将亚砷酸与沙利度胺联合用于医院收治的MDS患者，取得了良好效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 将医院2019年3月至2021年3月收治的88例MDS患者按随机数字表法分成A组44例与B组44例。A组男26例，女18例；年龄19～63岁，平均年龄（40.15±3.79）岁；病程1～9个月，平均病程（5.10±1.02）个月；临床症状：重度贫血21例，中度贫血23例，出血12例，发热8例，脾肿大3例。B组男24例，女20例；年龄22～68岁，平均年龄（40.90±4.22）岁；病程1～8个月，平均病程（4.93±0.86）个月；临床症状：重度贫血23例，中度贫血21例，出血17例，发热9例，脾肿大2例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审核同意（伦理审查批号0190003）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：患者临床症状、骨髓象及血常规检查结果符合《血液病诊断与疗效标准》[2]中MDS诊断标准；有明显贫血、出血、发热等典型症状；经血常规及涂片、骨髓穿刺涂片、骨髓病理活检，均确诊为MDS；年龄19～68岁；患者及家属知晓本研究方案且自愿签署知情同意书。排除标准：合并严重心、肝、肾等重要脏器疾病者；患有其他血液疾病者；存在认知障碍、沟通障碍者；伴精神疾病者；临床资料不完整者；妊娠期、哺乳期女性；治疗依从性较差者；对本研究使用药物过敏者；中途退出者。

1.3 治疗方法 两组入院后行实验室基础检查，并积极抗感染治疗，对严重贫血者输入红细胞，对存在血小板过低伴出血倾向者，应输注血小板悬液。B组口服沙利度胺片（国药准字H32026130）治疗，初期药量100 mg/d，后期根据患者药物耐受情况适当增加剂量，第2周增加至150 mg/d，第3周增加至200 mg/d，治疗1个月后增加至300～400 mg/d。A组在B组基础上联合亚砷酸氯化钠注射液（国药准字H19990191）治疗，将500 ml的0.9%氯化钠注射液和10 mg亚砷酸混合后静脉滴注，1次/d。两组均以6周为一个疗程，前4周用药，后2周停药。

1.4 观察指标 对比两组血液指标、临床疗效、血清学指标及不良反应发生情况。（1）血液指标，包括白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）。（2）临床疗效，疗效判定标准[3]：完全缓解为患者出血、贫血等症状彻底消失，WBC约4×109/L，PLT（80～100）×109/L，Hb约1×109/L，骨髓中原始、早幼粒细胞＜5%，且维持时间＞6个月；部分缓解为临床症状消失，外周血原始、早幼粒细胞＜5%，骨髓中原始、早幼粒细胞减少≥50%，且维持时间＞3个月；进步为临床症状有所好转，Hb与治疗前1个月相比增长≥30 g/L，骨髓中原始、早幼粒细胞有所减少；无效：均未达到上述标准。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。（3）血清学指标，采集两组患者治疗前后清晨空腹肘静脉血5 ml，经10 min、1 200 r/min离心处理后，用全自动化学发光免疫分析仪对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）进行检测。（4）不良反应，包括腹胀、恶心、头痛、水肿等。1.5 统计学方法 采用SPSS19.0软件进行数据处理，计数资料（总有效率、不良反应发生率等）以%表示，采用χ2检验，计量资料（Hb、WBC、PLT水平等）以（x±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血液指标水平对比 治疗前两组血液指标水平比较差异不显著（P＞0.05），治疗后A组Hb、WBC、PLT水平与B组相比，均相对更高，差异显著（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血液指标水平对比（x±s）

2.2 两组血清学指标对比 治疗前两组血清学指标水平比较差异不显著（P＞0.05），治疗后A组TNF-α、IFN-γ、VEGF水平与B组相比，均相对更低，差异显著（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清学指标对比（x±s）

2.3 两组临床疗效对比 A组治疗总有效率（72.73%）较B组更高（45.45%），差异显著（P＜0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效对比

2.4 两组不良反应发生情况对比 A组出现腹胀、恶心、头痛、水肿等不良反应5例，不良反应发生率为11.36%；B组出现腹胀、恶心、便秘、乏力、头痛、水肿等不良反应18例，不良反应发生率为40.91%。两组不良反应发生率相比，A组相对更低（χ2=22.616，P=0.000），差异显著（P＜0.05）。

3 讨论

MDS发病机制十分复杂，近年来发病率也连年攀升，多数学者认为，疾病发展早期体内可出现正常与异常克隆相互伴生，骨髓造血增殖、凋亡状态均处于较高水平，随着疾病进展，正常克隆会逐渐减少直至消失，全为异常克隆，此阶段骨髓造血凋亡现象可逐渐减少。MDS通常发病缓慢，部分患者甚至可出现＞10年的稳定期，因其发病机制不明确，目前尚无特效治疗方法，所以极其需要找到一种疗效确切的可靠药物或者方案来辅助提升其效用[4]。

本研究结果显示，A组治疗后Hb、WBC、PLT水平与B组相比，均相对更高（P＜0.05），提示联合药物治疗能达到更好的血液指标改善效果，对缓解贫血、出血等症状有积极作用。分析原因在于，MDS骨髓单核细胞的作用在于合成、分泌血管内皮生长因子与肿瘤坏死因子，而肿瘤坏死因子会加剧细胞凋亡进度。沙利度胺治疗的原理是通过调控血管新生因子向内皮细胞生长因子的转化过程，阻碍肿瘤坏死因子合成，并促进抗血管再次生长。亚砷酸化学成分为三氧化二砷，其在MDS也有一定治疗作用，其可作用于Evi基因，对其表达进行阻止，进而减少对红系祖细胞的抑制作用，促使机体内红细胞减少速度变慢，对疾病进一步恶化可有效控制[5～6]。因而同单一的沙利度胺治疗相比，在此基础上加用亚砷酸进行联合治疗，在控制、改善无效造血、血细胞发育异常的同时，利于促进正常血细胞的生成，对改善血细胞减少、造血功能衰竭等症状有重要作用，利于促进贫血、出血等典型病症的恢复。本研究还发现，A组治疗总有效率（72.73%）较B组更高（45.45%）（P＜0.05），提示联合药物治疗能达到更好的治疗效果。原因在于，MDS是一种因骨髓造血功能异常、血细胞发育异常所致的肿瘤性疾病，亚砷酸能通过促进骨髓单核细胞凋亡，达到改善骨髓象的治疗目的，对促进骨髓微环境的改善，促进正常细胞生长均有积极影响。因而联合用药利于改善骨髓造血功能，有治本之效，可有效促进MDS患者造血功能的恢复。A组治疗后TNF-α、IFN-γ、VEGF水平与B组相比，均相对更低（P＜0.05），提示联合药物治疗能帮助患者达到更好的血清学指标改善效果。近年来有研究发现，沙利度胺具有机体免疫调节的功能，不仅能够对促炎因子产生进行阻断，而且可以对炎症反应进行抑制[7～8]。沙利度胺还可通过抗VEGF、抗TNF-α两个方面对骨髓造血干细胞凋亡进行抑制，在MDS治疗中具有一定疗效[9～11]。同时亚砷酸有抑制VEGF分泌、诱导血管内皮细胞凋亡的作用。随着骨髓微环境的改善，TNF-α与VEGF的分泌得到有效抑制，并形成良性循环，两种药物达到较好的协同作用，进一步控制患者的病情发展进程。A组不良反应发生率为11.36%，与B组的40.91%相比，相对更低（P＜0.05），提示联合药物治疗用药安全性较高，不会增加对患者机体的影响。这是因为沙利度胺作为谷氨酸衍生物，用于缓解妊娠期女性恶心、呕吐的常见药物，所以联合用药对控制和改善因亚砷酸引起的恶心、胃肠胀满等不良反应有积极作用。而针对沙利度胺所致的嗜睡、便秘等不良反应，患者能建立耐受机制，因而联合用药不会增加药物治疗的副作用。曾昭宇[12]研究表示，亚砷酸与沙利度胺具有互补作用，可有效改善骨髓微环境，促使机体内正常细胞持续增殖，有效抑制细胞的异常克隆。同时其研究结果显示，实验组治疗总有效率高于对照组，血液指标水平改善显著，不良反应明显降低，与本研究结果一致。赖斌等[13]研究表明，干扰组治疗后TNF-α、IFN-γ、VEGF水平均明显低于常规组，治疗缓解率更高，说明亚砷酸、沙利度胺联合用药能促进患者血清学指标的恢复，并获得更好的用药效果，与本研究结果一致。钟俊武等[14]研究中，也针对沙利度胺与亚砷酸联合沙利度胺的用药效果进行对比，研究表明，观察组总有效率更高，原始细胞比例减少发生率更高，各血液指标水平更优，提示联合用药能促进患者机体内正常细胞的生长，达到更好的用药疗效，与本研究结果一致。由此可见，两种药物联合运用可以缓解患者不适症状。

综上所述，对MDS患者应用亚砷酸联合沙利度胺治疗安全有效，可减少不良反应，值得应用。