疏风解毒胶囊治疗慢性支气管炎急性发作的系统评价

窦 丹，贾元萍，姚传辉，李玉娟，吕书影，张洪春

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院呼吸中心，北京 100029）

慢性支气管炎（chronic bronchitis，CB）是临床上常见的呼吸系统疾病，是由多种原因引起的气管和支气管腺体增生、黏液分泌增多的慢性非特异性炎症［1］，以咳嗽、咳痰、喘息为主要症状，易反复发作，迁延难愈，严重影响病人的生活质量。呼吸道感染可诱使慢性支气管炎急性发作（acute exacerbation of chronic bronchitis，AECB），加速肺功能的恶化，使慢性阻塞性肺疾病反复加重，增加死亡率［2］。AECB 主要采取控制感染、祛痰止咳、解痉平喘等方法对症治疗，但随着症状的反复发作和病情的不断发展，耐药菌株逐渐增多，治疗效果欠佳。AECB 以老年群体为主，气道免疫功能较差，单纯的西医常规治疗虽然可以减轻患者的症状，但病情控制较差且不良反应较多。中西医结合可以提高临床疗效，降低不良反应发生率，改善患者生活质量。

中医将CB 归为“咳嗽”“喘证”“痰饮”等范畴［3］。老年人体质虚弱，免疫力下降，抵抗力较低，受到外因诱发，易诱发AECB。AECB 以风热袭肺、痰热蕴肺证多见，宜“急则治其标”，治以清热宣肺，化痰止咳，缓解患者的急性发作症状为主［4］。疏风解毒胶囊是由连翘、虎杖、板蓝根、柴胡、败酱草、马鞭草、芦根、甘草8 味中药组成的中成药，由湘西祖传苗药“祛毒散”衍变而来，具有疏风清热、解毒利咽的功效。现代药理学研究［5，6］表明，该药具有免疫调节和抗炎作用，广泛应用于上呼吸道感染、新型冠状病毒肺炎的辅助治疗。近年来，有多项研究显示疏风解毒胶囊治疗AECB 可以抑制炎症反应，提高免疫力，且安全性较好。因此，本研究旨在对疏风解毒胶囊治疗AECB 的临床疗效进行系统评价及序贯分析，并进行GRADE 证据质量的评价，为临床诊疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究对象：明确诊断为AECB，不限性别、年龄、种族、地域；（3）干预措施：对照组予抗感染、化痰、平喘等常规治疗，试验组在对照组的基础上加用疏风解毒胶囊；（4）结局指标：主要指标为有效率，次要指标为C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肺功能［包括第1 秒用力呼气量（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、第1 秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（percentage of forced expiratory volume in the first second to forced vital capacity，FEV1/FVC）］、白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。安全性指标为不良反应发生情况。

1.2 文献排除标准

（1）半随机及合并其他疾病的试验；（2）对照组中含其他中药干预治疗；（3）重复报道或数据相同的文献仅取1 篇；（4）不能获取完整数据的研究。

1.3 文献检索策略

计算机检索中文数据库包括：中国知网（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（WanFang）和中国临床试验注册中心（ChiCTR）；英文数据库包括：PubMed，EMbase，Cochrane Library。检索时间从建库之日到2020 年12 月31 日。中文检索词为：疏风解毒、慢性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、慢支急性发作、慢性支气管炎急性加重、慢支急性加重；英文检索词为：Shufeng Jiedu，chronic bronchitis，acute attack of chronic bronchitis，acute exacerbation of chronic bronchitis。采用主题词和自由词结合的方式进行检索，文献发表类型及语种不限。

1.4 文献筛选与资料提取

由2 名研究人员分别独立按照纳入、排除标准进行文献搜索，并进行交叉核对，如有分歧，则2 人进行讨论或与第3 位研究人员进行分歧讨论，将所筛选的文献以题录的方式导入NoteExpress 3.2 文献管理软件。之后进行数据提取，将提取的数据导入EXCEL 中保存，纳入的资料主要包括：文献基本信息、方法学要素、研究对象的特征、病程、疗程、干预和对照措施、结局指标和不良事件等。

1.5 文献质量评价

采用Cochrance 协作网风险偏倚评估工具［7］对纳入的文献进行方法学质量评价。评价的内容主要包括：随机分配方法，分配方案隐藏，对研究对象、试验人员实施盲法，对结局评估者实施盲法，结果数据的完整性，选择性报告研究结果及其他偏倚。最后对上述每个条目的偏倚风险作出“低”“高”“不确定”的判断。

1.6 统计学处理

偏倚风险评估借助Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件完成。二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）来统计效应量，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）作为疗效统计量。两者的结果均通过95%可信区间（confidence interval，CI）来展示。另外，根据异质性（heterogeneity，I2）指标对异质性状态进行评估。I2越大，表示异质性越大。若P≥0.1 且I2≤50%，表明同质性较好，选择固定效应模型；若P＜0.1 或I2＞50%，表明异质性较大，选择敏感性分析，如通过排除低质量研究、改变纳排标准来消除异质性；若仍无法找到异质性来源，则用随机效应模型。另外对纳入文献的有效率进行试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）（TSAv0.9，www.ctu.dk/tsa）。TSA 不仅可以减少因随机误差而产生的假阳性结果，而且可以估算Meta 分析所需样本量大小，克服了传统系统评价的弊端。

1.7 GRADE 证据质量评级

采用GRADE 系统［8］推荐的分级方法评价证据质量，通过对研究的局限性、结果的不一致性、证据的间接性、结果的不精确性、发表偏倚这5 个方面进行等级评定，将证据质量分为高、中、低、极低4 级。并使用GRADEpro 系统（https：//gradepro.org/）［9］对所有结局指标进行证据质量评价。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出相关文献共41 篇，排除重复文献30篇，阅读文献题目和摘要排除不相关文献1 篇，下载剩下的10 篇文献并阅读全文，进一步根据纳入与排除标准排除2 篇文献，最终纳入8 篇文献［10-17］，均为中文文献。

2.2 纳入文献基本特征

8 篇文献［10-17］共纳入680 例患者，对照组和试验组各340 例，最大样本量120 例，最小样本量36 例，疗程7～14 d 不等。试验组干预措施为在对照组西医常规治疗基础上，口服疏风解毒胶囊。用量为4粒/次，每日3 次；对照组的西医常规治疗包括抗生素、糖皮质激素、祛痰药、茶碱类和抗胆碱药物。抗生素包括哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢呋辛、左氧氟沙星；祛痰药包括盐酸氨溴索溶液、氨溴索片、吸入用乙酰半胱氨酸溶液；糖皮质激素包括吸入用布地奈德混悬液；茶碱类药物包括氨茶碱注射液、氨茶碱片；抗胆碱药包括复方异丙托溴铵雾化液；疗程为7～14 d。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic information of the included studies

2.3 纳入文献质量评价

8 项研究中，2 项研究［11，16］仅提及“随机”字样，为风险不确定，5 项研究［10，12，13，15，17］采用随机数字表法，为低风险。1 项研究［14］通过就诊时间先后来随机分配病人，属于交替分配，为高风险。所有研究未报告分配隐藏、盲法，为风险不确定。所有研究未报道脱落病例，研究方案所提观察指标在结果部分均有报告，结果数据完整，无选择性报道，归为低风险。由于文献信息不充分，故将其他偏倚风险归为风险不确定。纳入研究的偏倚风险评估见图1、表2。

图1 纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比Fig 1 Percentage of the included items with a risk of bias

表2 纳入文献质量评价Tab 2 Quality evaluation of the included literature

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 有效率 8 篇文献［10-17］报道了临床治疗的有效率，共计680 例患者。异质性检验P=0.94，I2＝0，各项研究间无明显异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：RR=1.20，95%CI（1.13，1.28），P＜0.000 01，差异具有统计学意义，试验组的临床有效率是对照组的1.2 倍，疏风解毒胶囊能明显提高AECB 治疗的有效率，见图2。

图2 有效率森林图Fig 2 Forest plot of effective rate

2.4.2 C 反应蛋白（CRP） 5 篇文献［10，12-14，16］报道了CRP，共计436 例患者。异质性检验P＜0.000 01，I2＝94%，各项研究间有明显的异质性，故进行敏感性分析以寻找异质性原因，观察发现文献［13］记录的CRP 数值整体较其余4 篇文献较低，除去文献［13］后异质性消失，可能与文献［13］纳入病例入院病情较轻所致，考虑病情严重程度不同可能为其异质性原因。剔除后结果显示：P=0.75，I2＝0，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：MD=-7.32，95%CI（-8.42，-6.22），P＜0.000 01，差异具有统计学意义，试验组与对照组的CRP 均值差为-7.32，试验组的CRP 低于对照组，见图3。

图3 C 反应蛋白（CRP）森林图Fig 3 Forest plot of C-reactive protein（CRP）

2.4.3 肺功能 （1）FEV1：3 篇文献［11，12，15］报道了FEV1，共计242 例患者。异质性检验P=0.90，I2＝0，各项研究间无明显异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：MD=0.33，95%CI（0.22，0.45），P＜0.000 01，差异具有统计学意义，试验组与对照组的FEV1 均值差为0.33，试验组的FEV1 高于对照组，见图4。（2）FEV1/FVC（%）：2篇文献［11，15］报道了FEV1/FVC，共计154 例患者。异质性检验P=0.98，I2＝0，各项研究间无明显异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：MD=10.17，95%CI（8.15，12.19），P＜0.000 01，差异具有统计学意义，试验组与对照组的FEV1/FVC 均值差为10.17，试验组的FEV1/FVC高于对照组，见图5。

图4 FEV1 森林图Fig 4 Forest plot of FEV1

图5 FEV1/FVC 森林图Fig 5 Forest plot of FEV1/FVC

2.4.4 白细胞介素8（IL-8） 2 篇文献［12，16］报道了IL-8，共计208 例患者。异质性检验P=0.000 5，I2＝92%，各项研究间有明显的异质性，故采用随机效应模型进行Meta 分析。 结果显示：MD=-63.39，95%CI（-73.49，-53.29），P＜0.000 01，差异具有统计学意义，试验组与对照组的IL-8 均值差为-63.39，试验组的IL-8 明显低于对照组，见图6。

图6 IL-8 森林图Fig 6 Forest plot of IL-8

2.4.5 肿瘤坏死因子α（TNF-α） 4 篇文献［10，12，14，16］报道了TNF-α，共计400 例患者。异质性检验P=0.27，I2＝23%，各项研究间无明显的异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：MD=-7.44，95%CI（-8.35，-6.53），P＜0.000 01，差异具有统计学意义，试验组与对照组的TNF-α 均值差为-7.44，试验组的TNF-α 明显低于对照组，见图7。

图7 TNF-α 森林图Fig 7 Forest plot of TNF-α

2.5 不良反应

5 篇文献［11，12，15-17］报道了不良反应，均进行了具体描述，但无严重的不良反应。其中,试验组共发生了11 例不良反应，以恶心、腹胀、腹泻等胃肠道症状为主，不良反应发生率为3.2%（11/340），对照组共发生了16 例不良反应，以恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状为主，不良反应发生率为4.7%（16/340）。其余3 篇文献未提及不良反应。

2.6 GRADE 证据质量评级

对各个结局指标进行GRADE 评价，结果显示：中等级证据支持疏风解毒胶囊联合西医常规治疗AECB 相比单用西医常规治疗可以提高有效率、降低TNF-α 水平；低等级证据支持疏风解毒胶囊联合西医常规治疗AECB 相比单用西医常规治疗可以增加FEV1，极低等级证据支持疏风解毒胶囊联合西医常规疗法治疗AECB 相比单用西医常规可以降低CRP、IL-8 水平，增加FEV1/FVC，见表3。

表3 GRADE 证据概要Tab 3 Summary of main findings of GRADE

2.7 试验序贯分析

借助TSAv0.9 软件，对8 项纳入研究的有效率进行试验序贯分析。设定Ⅰ型错误率α=0.05，Ⅱ型错误率β=0.2，界值Z=1.96，统计学效能为80℅，相对危险度降低度（relative risk reduction，RRR）为15℅，对照组相对事件发生率为70℅（参考本研究和相关文献Meta 分析结果［18］）。设定样本量期望信息值（RIS）。结果显示：累计的Z值（Z-curve）在第4项研究［11］后同时穿越了传统界值和TSA 界值曲线，表明在尚未达到期望信息值前已得到肯定的结论，证明了疏风解毒胶囊联合西医常规疗法治疗AECB优于单用西医常规治疗，见图8。

图8 有效率的试验序贯分析（TSA）结果Fig 8 Rial sequential analysis（TSA）of the incidence of effective rate

3 讨论

疏风解毒胶囊由连翘、虎杖、板蓝根、柴胡、败酱草、马鞭草、芦根、甘草8 味中药组成，具有疏风清热、解毒利咽的功效。药理学研究［19-21］表明疏风解毒胶囊具有控制细菌感染、抗病毒和增强免疫力的作用，在临床上广泛应用于上呼吸道感染、社区获得性肺炎、慢性阻塞性肺病急性加重、流感等疾病。

慢性支气管炎（chronic bronchitis，CB）是呼吸科常见病、多发病之一，病程较长，易反复发作。在急性发作期，患者咳嗽、咳痰、喘息等症状持续加重，部分患者还会出现发热症状。AECB 反复发作，最后可发展成慢性阻塞性肺疾病、肺心病等疾病。AECB 会加重支气管黏液分泌、腺体增生，使管腔塌陷、呼吸道气流不畅，气道阻力增加，导致肺功能下降，因此肺功能是评价AECB 的常用指标。AECB以气道炎症为病理特点，CRP、TNF-α、IL-8 在气道变态反应和炎症反应中发挥了重要作用。研究表明［22］，CRP、TNF-α、IL-8 等细胞炎性因子会加剧CB 的急性发作。CRP 能反映呼吸系统炎症反应情况，与细胞因子TNF-α、IL-8 呈正相关，血清TNFα、IL-8 水平则与气道急、慢性炎症进展有密切关系［23］。IL-8 是中性粒细胞重要的的趋化因子［24］，可以活化中性粒细胞，进而诱导炎症反应，在AECB起病时急剧升高。张铁军［25］研究发现，疏风解毒胶囊不仅能显著抑制热性细胞因子TNF-α 的生成，进而减少产热因子cAMP 的产生，发挥解热作用，而且可以通过抑制相关炎症通路的表达，减少上呼吸道感染引起的CRP、IL-8 活化，通过多途径、多靶点发挥抗炎作用，有效减轻AECB 的发作。

3.1 有效性及安全性分析

本研究Meta 分析结果显示，在临床治疗AECB过程中，与单纯西医常规治疗相比，疏风解毒胶囊能明显提高有效率、改善肺功能，在降低CRP、TNF-α、IL-8 促炎细胞因子方面优势明显，以上差异均有统计学意义。在不良反应方面，试验组不良反应发生率为3.2%（11/340），对照组不良反应发生率为4.7%（16/340）。两组均以恶心、腹泻等胃肠道症状为主，经休息或口服药物后均可缓解，安全性较高。通过对8 项纳入研究的有效率进行试验序贯分析，证明了疏风解毒胶囊联合西医常规治疗AECB 的有效率优于单纯西医常规治疗，疗效确切。根据GRADE 评价系统，其中结局指标有效率、TNF-α 为中等质量证据，FEV1 为低质量证据，FEV1/FVC、CRP、IL-8 为极低质量证据。虽然疏风解毒胶囊治疗AECB 的有效率证据确切，但总体来看证据质量等级不高，未来仍需进一步研究来证明结果的可信度。

3.2 不足及展望

综上所述，疏风解毒胶囊联合西医常规疗法治疗AECB，在提高临床有效率、改善肺功能和调节炎症因子方面具有一定优势，且安全性较好。但本研究仍存在以下局限性：（1）由于未能检索到英文文献，仅纳入了中文文献，且文献数量较少；（2）所有文献未提及分配隐藏、盲法及其他偏倚，纳入文献研究质量和GRADE 评价总体质量较低；（3）各研究所纳入的中医证型有所不同，如风热袭肺证、痰湿蕴肺证，对结果可能有所影响；（4）由于本研究纳入文献未满10 篇，未绘制漏斗图，结果是否存在发表偏倚无法进行判断；（5）不同对照组的治疗方案统一归为西医常规治疗，各研究在干预措施方面存在一定的异质性。因此，未来仍需要进一步开展多中心、大样本、高质量的临床试验研究，以验证疏风解毒胶囊治疗AECB 的有效性和安全性。