姜酚减肥降脂机制研究进展

李娅雯，李旭升，袁洋冰，白卫滨，焦 睿

（暨南大学食品科学与工程系，广东 广州 510632）

肥胖作为导致机体代谢紊乱的一个重要危险因素，已经成为一种世界性的流行病。肥胖可定义为可损害健康的异常或过量脂肪累积。世界卫生组织规定身体质量指数大于或等于30为肥胖[1]。在全球范围内，肥胖患病率正在上升，这一上升的趋势如果持续下去，到2025年，全球男性的肥胖率将达到18%，女性的肥胖率将达到21%[2-3]。肥胖是由遗传因素与环境因素共同作用所引起，其具体的临床表现为脂肪细胞的肥大与增生[4]。多余的能量摄入、较低的能量消耗、遗传和病理因素是导致肥胖症以及其相关代谢紊乱疾病发生的重要原因。其中，流行病学研究表明，不良的膳食习惯，特别是高能量密度的食物如高脂或高糖食品或含糖饮料的过量摄入，是导致机体肥胖以及发生并发症的主要原因[5-6]。因此，健康的饮食习惯对肥胖及相关疾病的预防十分重要。

近年来，天然多酚干预脂类代谢类疾病的潜力备受关注[7-12]。生姜作为我国的传统食物，不仅能够赋予食品更为丰富的风味，还被广泛证明具有很好的生物活性，已有多项研究报道表明生姜具有抗氧化[13]、抗炎[14-15]及抗菌[16]等功能。生姜提取物及其富含的姜酚等生物活性物质可起到降血压[17-18]、降血脂[19]、降血糖[20]及预防或改善动脉粥样硬化[21]等代谢类疾病的作用。在近年来的研究中，姜酚对机体减肥降脂起到了独特的作用，其作用机制研究也获得新的进展。本文从姜酚对脂肪细胞、脂肪酸、胆固醇以及肠道菌群调控的角度，综合阐述姜酚减肥降脂的机制，为其在功能性食品及药品领域的开发和综合利用提供理论依据。

1 姜酚的结构及生物活性

生姜以其营养价值而闻名，这可以归因于其包含的多种生物活性化合物——姜酚、姜烯和姜烯酚。生姜中包含的成分非常复杂，现在已鉴定出来的成分已经达到了100多种，主要可以分为挥发油、姜酚和二苯基三大类[22]。其辛辣味道来源于生姜中存在的挥发性的酚类化合物——姜酚[23]，它同时也是生姜中主要的活性成分[24]。姜酚由具有3-甲氧基-4-羟基苯基官能团及烃链结构的多种类似化合物所组成，根据其烃链长度可分为6-姜酚、8-姜酚以及10-姜酚等（图1）。研究表明，生姜中6-姜酚的含量最为丰富，占总姜酚的80%以上，10-姜酚次之[25]。姜酚具有多方面的生物活性，例如6-姜酚能通过产生活性氧而抑制癌细胞的生长，从而发挥其抗癌活性[26]；能够通过抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧化酶和脂氧酶活性，减少炎性介质前列腺素的生物合成，从而产生抗炎作用[27]；还能通过破坏病原体细胞壁或细胞膜的通透性，以此干扰病原体的抗性积累，发挥其抗菌活性[28]。

图1 姜酚的结构式Fig. 1 Structural formula of gingerol

姜酚的功效主要是归因于其存在的3 个特征结构——烷基侧链、烷基侧链上官能团取代模式以及芳香基团。体外实验表明，6-姜酚、8-姜酚以及10-姜酚在不同温度、不同浓度的条件下都有较好的生物活性，其中10-姜酚表现出了更好的抗氧化能力和降胆固醇能力[29-30]。姜酚的疏水性随着烷基碳链长度的增长而增加，脂溶性也因此增加，使其更易进入细胞发挥作用，这可能是10-姜酚比6-姜酚有更强抗氧化性的原因[31]。姜酚侧链上的羰基和羟基通过氢键和疏水相互作用与酶产生相互作用，这可能是决定姜酚抑制COX-2活性的关键[32-33]。含14 个碳的亲脂烷基侧链的化合物（10-姜酚）对环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的抑制作用最好[29]。

已有研究结果表明姜酚有明显降低动物体质量的作用[34-38]，并且可显著降低血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）和磷脂水平[39-41]，减少动脉粥样硬化病变和泡沫细胞的形成[23,42]。Saravanan等发现，使用6-姜酚干预高脂饮食的大鼠，在灌胃量为25、50、75 mg/kgmb时，30 d后与造模组相比均有降低体质量的功效[36]；Naidu等使用纯度为99%的6-姜酚干预大鼠30 d后，与高脂组相比，体质量下降了32.44%[37]；Tzeng等使用6-姜酚干预仓鼠8 周后，姜酚组仓鼠的体质量与高脂组比较也表现出明显差异[38]。

2 姜酚对减肥及降脂的调控机制

2.1 对脂肪细胞的调控

姜酚可通过抑制脂肪细胞分化、控制脂肪液滴尺寸及诱导白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞来抑制肥胖症的发生。

2.1.1 抑制脂肪细胞分化

机体吸收多余能量的主要储存场所是脂肪组织，脂肪组织在维持机体的能量稳态中也起着非常重要的作用。此外，有研究表明脂肪组织也是一个主要的内分泌器官，它们在形成过程中可以分泌各种细胞因子和激素[43]。

脂肪组织增大是脂肪细胞增大以及数量增加所致[2]。脂肪组织包含前脂肪细胞、脂肪细胞、内皮细胞和免疫细胞等多种类型的细胞。脂肪的形成是由前脂肪细胞向脂肪细胞分化的一个复杂过程，与脂肪在肝脏和其他器官组织中的过量积累密切相关，这个过程涉及多个转录因子和信号级联反应[44]。脂肪细胞的分化由过氧化物酶体增殖剂激活受体γ（peroxisome proliferatorsactivated receptor γ，PPARγ）和CCAAT/增强子结合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）等共同调控[45]。Choi等研究发现，将6-姜酚作用于3T3-L1脂肪细胞，可通过下调PPARγ、C/EBP以及甘油三酯合成酶系中的胆固醇调节元件结合蛋白-1（sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）、脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase，ACS）以及二酰基甘油酰基转移酶1（diacylglycerol acyltransferase 1，DGAT1）的表达，从而抑制脂肪细胞的分化[43]，进而延缓肥胖症发生的进程。

2.1.2 控制脂肪液滴尺寸

β-联蛋白主要位于细胞核，在组织的发育和再生中起着重要作用，对脂肪的分化有负调节的作用，6-姜酚可促进糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的磷酸化，使得β-联蛋白表达水平增加，通过这一信号通路抑制脂肪细胞分化[46]，从而抑制脂肪细胞增殖。脂肪细胞特异性脂肪酸结合蛋白（adipocyte-specific fatty acid binding protein，aP2）可促进细胞对长链脂肪酸的摄取，6-姜酚在3T3-L1脂肪细胞中可抑制FAS、aP2基因及蛋白的表达，进而抑制脂肪细胞中脂质的积累且减小脂肪细胞分泌的脂肪液滴尺寸[47-48]。

2.1.3 诱导白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞

脂肪细胞可分为棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞，由于棕色脂肪细胞比白色脂肪细胞具有的线粒体数量更多，因此其能表达更多的产热和脂肪分解基因。脂肪细胞不仅可以是机体多余能量储蓄和消耗的场所，还可以感知机体能量的需求并进一步调节其他代谢组织的代谢活动[49-50]。然而，在肥胖患者中，白色脂肪细胞的功能可能会严重失调，不能适当膨胀来储存多余的能量[51]。因此，诱导白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞（即脂肪细胞的褐变），是一个潜在治疗肥胖的策略。褐变效应的增强可通过线粒体呼吸代谢的变化反映出来，如基础呼吸增强、ATP产生量和质子漏增加，其中沉默信息调节因子酶1（sirtuin1，Sirt1）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1，PGC-1）和细胞死亡诱导DNA断裂因子α类似效应物A（cell-death-inducing DNA fragmentation factor α-like effector A，CideA）基因是棕色脂肪细胞特异性基因。6-姜酚通过上调Sirt1、PGC-1α、Cidea等基因的表达使脂肪细胞质子漏增加并且使线粒体呼吸增强，即姜酚可以促进白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞的转化[52]。

2.2 对脂肪酸的调控

姜酚可通过改变骨骼肌细胞肌肉纤维类型提高脂肪酸氧化能力、增强线粒体功能以及抑制脂肪酸合成等途径减少机体脂肪酸含量，抑制脂质的积累。

超重及肥胖患者血清中游离脂肪酸含量明显高于体质量正常者。机体的胰岛素抵抗重要原因之一就是机体中含有过高含量的游离脂肪酸。胰岛素抵抗已成为肥胖、代谢综合征和动脉粥样硬化性血管疾病发病的主要诱因[53]。血清中的过高含量游离脂肪酸还会使骨骼肌、肝脏和脂肪中产生轻微的炎症反应，这也是导致心血管疾病发生的原因之一[54]。研究表明，在肥胖模型中，能量消耗相关基因表达量的下降会使能量代谢减少，导致脂肪组织脂质过度积累，最终导致超重和肥胖[55]。脂类代谢失调类疾病和2型糖尿病患者胰岛素抵抗的主要发病部位是骨骼肌，骨骼肌具有不同的纤维类型，这些纤维类型在脂肪酸氧化和糖酵解代谢方面存在显著差异，骨骼肌纤维类型的转变会改变运动状态，如慢肌纤维中脂肪酸的氧化速度比快肌纤维快，从而能促进机体对脂肪的利用，有利于减少脂质的积累[56]。脂联素是由脂肪组织分泌的一种脂肪细胞因子[57]，是脂肪细胞分泌的最丰富的肽。脂联素在肥胖及其相关疾病中起着核心的作用，包括2型糖尿病和心血管疾病。除了脂肪细胞，其他类型的细胞，如心肌细胞、骨骼肌细胞和内皮细胞，均可产生脂联素。脂联素参与包括刺激胰岛素受体信号、炎症的抑制和线粒体生成等多种生物过程，脂联素也可以抑制肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表达，从而发挥抗炎作用。脂联素水平的上升可改善机体线粒体功能，并且增加脂肪酸氧化能力，从而进一步抑制肥胖的发生[58]。线粒体参与脂肪生成和脂肪分解，对维持脂肪细胞的能量平衡至关重要[59-60]，肥胖和代谢综合征患者线粒体出现功能障碍，影响了细胞的脂肪酸氧化过程[61]；因此，增强线粒体功能可能改善肥胖和肥胖相关的代谢性疾病[62]。三羧酸循环是机体能量代谢的中心枢纽，该循环反应部位位于线粒体基质[63]，而在肥胖小鼠中，三羧酸循环过程中的相关酶活性会降低[64]。

2.2.1 改变骨骼肌细胞肌肉纤维类型

研究表明，姜酚可提高肌肉脂联素受体1（adiponectin receptor 1，Adipo R1）基因的表达从而激活下游AMPK的磷酸化并上调PGC-1α基因，改善脂肪酸的氧化能力，使血清甘油三酯含量下降，促进肌肉细胞从快肌纤维向慢肌纤维的转变，增强肌肉细胞脂肪酸的氧化[65]。即姜酚可通过调节骨骼肌脂肪酸氧化使得肌纤维类型转变，从而改善肌肉细胞的运动状态和减少脂肪积累[56]。

2.2.2 抑制脂肪酸合成

姜酚可通过减少肌肉细胞的游离脂肪酸含量提高胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗。姜酚可以下调在脂肪酸合成过程中的血清甘油三酯水平，改善机体脂质代谢异常，从而起到减肥降脂的作用。在高脂喂养的小鼠模型中，PPARγ被SREBP-1c激活，导致游离脂肪酸的氧化速率降低，FAS活性升高，姜酚可通过下调转录因子SREBP-1c使得PPARγ、FAS表达量降低，抑制脂肪酸的合成[37]。

2.2.3 增强线粒体功能

谷胱甘肽巯基转移酶（glutathioneS-transferase，GST）可降低肝脏细胞内脂质过氧化产物浓度。姜酚能显著增加高脂饮食小鼠的肝PPARα基因和蛋白表达水平且上调GST表达，促进动物体内脂肪酸的β氧化，增加能量的消耗[66]。姜酚可以激活Sirt3，增强线粒体功能，提高机体三羧酸循环速度，促进脂肪酸β氧化，从而防止肝脏中脂质的积累[67]，并且可抑制胰淀粉酶和胰脂肪酶的活性，从而减少肝脏脂质的积累[68]。

2.3 对胆固醇的调控

高胆固醇血症是与腹部肥胖密切关联的一项健康问题；其中，腹部肥胖时腹部脂肪的过多累积与非高密度脂蛋白胆固醇有着非常紧密的联系。研究表明血清TC和非高密度脂蛋白胆固醇水平与腹部脂肪含量相关；在中年早期，腹部肥胖人群腰围与血清胆固醇水平的相关性高于正常人群，且更易发生心血管疾病[69]。腹部脂肪的大量积累，使机体游离脂肪酸直接通过门脉循环系统进入肝脏，促进低密度脂蛋白胆固醇的生成[70]。姜酚可通过抑制胆固醇合成、促进胆汁酸排出和粪便固醇排泄以及促进胆固醇外源性摄取等从而减少机体胆固醇含量，减缓腹部肥胖的发生。

2.3.1 抑制胆固醇合成

生姜提取物可显著降低动物细胞及血清中的胆固醇水平。3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）是与内质网结合的过氧化物酶，亦是胆固醇从头合成的限速反应酶。姜酚能抑制HMGCR表达，从而抑制胆固醇内源性合成[37]。

2.3.2 促进胆汁酸排出和粪便胆固醇排泄

减少肝脏胆固醇水平可通过促进胆固醇转化与外流来实现，肝脏中过量的胆固醇可通过转化为胆汁酸来清除。胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）是肝脏中胆汁酸合成的关键酶，CYP7A1表达量的上调会降低肝脏中的胆固醇浓度[71-73]。

肠内尼曼-匹克C1型类似蛋白1（Niemann-Pick C1 like 1，NPC1L1）是一种甾醇转运体，其作用是将胆固醇从肠腔运输到肠上皮细胞，肠上皮细胞中的乙酰辅酶A乙酰转移酶2（acetyl coenzyme A acetyltransferase 2，ACAT2）在游离胆固醇被包裹成乳糜微粒之前，将胆固醇酯化为胆固醇酯。在胆固醇吸收的最后一步，微粒体甘油三酯转移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）将胆固醇酯聚集成乳糜微粒，乳糜微粒便可以通过淋巴系统进入血液循环[74]。在动物实验中，姜酚通过上调肝脏CYP7A1和下调肠道NPC1L1、ACAT2和MTP的mRNA及蛋白的表达促进肝脏中胆汁酸的合成，减少胆固醇在机体的吸收，增加粪便甾醇的排泄，降低整个机体的胆固醇水平[75]。

2.3.3 促进胆固醇外源性摄取

ATP结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）可将胆固醇从巨噬细胞转移到载脂蛋白，转化为高密度脂蛋白，实现胆固醇外源性摄取，并且由肝X受体基因（liver X receptor，LXR）调控。研究发现6-姜酚可使HepG2细胞中的低密度脂蛋白受体（lowdensity lipoprotein receptor，LDLR）表达上调（转录和翻译水平），并且上调ABCA1和LXRα的基因和蛋白表达水平，从而促进低密度脂蛋白胆固醇的代谢，促进胆固醇外源性摄取，降低细胞内TC和游离胆固醇的水平[76]。

2.4 对肠道菌群的调控

肠道作为机体食物及其代谢产物的生物反应器，其中的菌群在机体营养物质的吸收以及能量稳态的维持中起着至关重要的作用，这些作用与各种疾病包括脂质代谢异常的发病机制密切相关[77]，肠道菌群现在也被当作治疗慢性疾病的潜在靶点[78]。有研究表明，失调的肠道菌群可能造成宿主的新陈代谢和能量稳态失衡，也会引发宿主胰岛素抵抗、糖尿病等代谢类疾病。此外，肠道微生物菌群组成的不平衡还可能损害肠道的屏障功能，增加机体循环系统内毒素的水平，导致代谢性内毒素血症，同时会造成肥胖症的发生[79]。

在模拟消化及体外发酵实验中，在6-姜酚的作用下，人体粪便在发酵12 h及24 h后其中的双歧杆菌以及变形菌等的丰度上升[80]。双歧杆菌可以降低肠道内毒素水平，改善黏膜屏障功能，进而改善肠道微生物环境，有效控制肥胖和轻度炎症[81]。Wang Jing等发现生姜可以恢复小鼠因食用高脂饮食而破坏的肠道菌群组成，与体外发酵实验得到了相同的结果，即生姜的摄取可以提高肠道中变形菌和双歧杆菌的水平[82]。

姜酚减肥降脂机制总结见图2。

图2 姜酚对脂肪细胞、脂肪酸、胆固醇以及肠道菌群的调控Fig. 2 Regulation of gingerol on adipocytes, fatty acids, cholesterol and intestinal flora

3 结 语

在中国和很多的亚洲国家当中，姜作为药食同源物已经有很长的食用历史，而姜酚作为生姜中主要的生物活性成分，对肥胖症有显著的改善作用。在体外实验中，各种姜酚都有较好的抗氧化活性；在细胞实验中，姜酚对骨骼肌细胞、脂肪细胞以及肝癌等细胞表现出了对脂质代谢异常的调控作用；在动物实验中，姜酚对动物体质量、血糖、胰岛素、胰岛素抵抗、血浆和肝脏脂质变化均有影响，且对淀粉酶、脂肪酶、瘦素活性以及肠道菌群都有正向调控作用，从而缓解肥胖症的发生（图2）。但姜酚作为多酚类物质，其化学性质较不稳定，在探讨其作用机理时，需要使用高纯度、成分单一的姜酚，在提取技术上还存在较大的瓶颈。在应用方面，8-姜酚、10-姜酚在生姜中的含量较低，但在细胞实验中，它们表现出比6-姜酚更好的生物活性，然而它们在分离提取过程中还存在很多有待解决的问题，因此在动物实验中，使用单一组分的8-姜酚或10-姜酚难度较大。尽管如此，生姜的粗提物在动物实验中依旧表现出了较好的生物活性，这些生物活性可能是由于姜酚的作用，也可能由于生姜中其他成分与姜酚的共同作用，其是否存在协同作用还待进一步实验分析验证。另外，有关姜酚在机体内对脂质代谢的靶向与非靶向代谢组学、基因组学以及蛋白组学等的研究较少，有待进一步研究。在加工方面，生姜作为姜酚的主要载体，有刺激性的气味，这阻碍了生姜在功能性食品中的应用。综上，姜酚从调控脂肪细胞生长代谢、脂肪酸合成及分解、胆固醇代谢以及肠道菌群几个方面起到了减肥降脂的作用，对其制备或提纯以及明确进一步的药物机理作用还需要做更为深入的研究，构效关系也需要进一步探索。