钆塞酸二钠多期动态增强MRI对慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断价值研究

黄爱娜，张涛，张学琴，陆双双，姜吉峰，丁丁

南通大学附属南通第三医院 放射科，江苏 南通 226006

引言

肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化、肝癌的关键环节[1]，早期准确评估肝纤维化分期对促进肝纤维化患者的逆转具有重要价值[1-3]。目前，诊断肝纤维化的金标准仍是肝活检，但它具有侵入性及发生并发症的风险，且存在抽样误差及观察者之间的差异等问题，很难被大多数患者接受[4]，不能作为常规筛查手段。磁共振弹性成像[5]被认为是肝纤维化分期的最佳诊断方法，但其由于价格昂贵及测量误差大而未常规应用。肝细胞特异性造影剂钆塞酸二钠（Gadolinium Ethoxybenzyl Diethylenetriamine Pentaacetic Acid，Gd-EOB-DTPA）已被应用于肝功能不全及肝纤维化患者的评估，张涛等[6]基于Gd-EOB-DTPA T1-mapping成像评估肝纤维化分期，但需要扫描额外的序列，时间较长。翟亚楠等[7]研究发现Gd-EOB-DTPA增强较DWI对评估肝纤维化更有价值，童洪飞等[8]、Juluru等[9]发现肝胆期对比增强率能够对肝纤维化和肝硬化做出诊断提示，但研究并没有对各个肝纤维化分期进行评估。Yang等[10]亦发现Gd-EOB-DTPA增强成像对肝纤维化分期有较高的诊断价值，但基于Gd-EOB-DTPA多期动态增强在不同肝纤维化分期方面的定量比较研究较少，本研究旨在比较Gd-EOBDTPA四期增强后的不同肝纤维化分期的肝实质的相对强化率（Relative Enhancement Rate，RE）和对比增强指数（Contrast Enhancement Rate Index，CEI），并探讨其在肝纤维化分期方面的诊断价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2016年8月至2020年6月符合以下标准的患者。纳入标准：① 慢性乙型肝炎患者；② 3.0 T MRI检查后3个月内取得病理结果。排除标准：① 有肝脏及胆道手术或介入史；② 有原发性胆道疾病史；③ 肝脏有巨块型（≥10 cm）或弥漫性病灶；④ 有门静脉栓塞；⑤ 图像伪影大；⑥ 肾功能不全。本研究经本院伦理委员会批准，且均获患者知情同意。经筛选，本研究共纳入86例患者，男性60例，女性26例，年龄16～71岁，平均（43.4±12.4）岁。患者按Scheuer-ludwig病理分期标准分为4组，S1期25例、S2期18例、S3期23例、S4期20例。

1.2 MRI检查方法

采用荷兰飞利浦3.0 T Achieva扫描仪进行上腹部MR平扫及Gd-EOB-DTPA增强扫描。上腹部MR平扫序列包括T1WI（化学位移正反相位）、T2WI-SPAIR（脂肪抑制）和DWI（b=0、800 mm2/s）。增强检查：经外周静脉注射0.025 mmol/kg造影剂后使用20 mL生理盐水进行冲洗，流速均为1.0 mL/s。于注射后20 s（动脉期）、60 s（门静脉期）和3 min（移行期）采用T1高分辨率各向同性容积激发扫描（T1 High Resolution Isotropic Volume Excitation，THRIVE）序列扫描全肝，于注射后20 min行肝胆特异期扫描。扫描参数如下： T2WI：TR 2000 ms，TE 70 ms，层厚7 mm，矩阵210×190，层间距1 mm；T1WI正/反相位：TR 150 ms，TE 2.30/1.15 ms，层厚7 mm，矩阵 240×200，层间距1 mm；DWI序列：TR 3750 ms，TE 53 ms，层厚7 mm，矩阵120×100，层间距1 mm；b值=0、800 mm2/s；T1 THRIVE序列：TR 3.11 ms，TE 1.51 ms，层厚2.5 mm，矩阵250×210。

1.3 病理学检查

本研究所有病例的病理结果均经手术或肝穿刺活检取得，并使用Scheuer评分系统对肝纤维化进行分期。S0期，无纤维化；S1期，纤维化仅局限于汇管区；S2期，汇管区周围或汇管区-汇管区间隔纤维化，但血管之间关系完整；S3期，纤维化伴肝结构扭曲但无明显肝硬化；S4期，可能或者明确的肝硬化。所有标本均由两位有10年以上工作经验的病理学专家进行研究分析得出。

1.4 图像分析

由两位有超过15年以上腹部MRI阅片经验的放射科医生回顾性分析图像。两位医师使用感兴趣区域（Region of Interest，ROI）测量肝脏平扫及增强后四期（动脉期、门脉期、移行期及20 min肝胆期）肝实质的信号强度（Signal Intensity，SI）值和同层面竖脊肌的SI值。将圆形或椭圆形ROI放置于平扫以及各期肝右前叶同一位置，面积约1.0 cm2，避开血管、伪影及病灶，同层面竖脊肌ROI放置面积大于0.5 cm2。分别测量SI值2次，取平均值，计算RE和CEI，具体公式如式(1)～(2)所示。

1.5 统计学分析

采 用SPSS 20.0软件进行统计学分析。KolmogorovSmirnov法检验计量资料是否符合正态分布，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示。采用独立样本Kruskal-Wallis 检验比较不同肝纤维化分期（S1～S4）增强后的RE值和CEI值，并使用ROC曲线评估其对≥S2期、≥S3期、S4期肝纤维化的诊断效能。

2 结果

2.1 不同肝纤维化分期增强后RE值和CEI值

患者不同肝纤维化分期增强的MRI扫描结果如图1所示。REAP、CEIAP、CEIPV、REHBP在不同肝纤维化分期（S1～S4）的差异无统计学意义，而REPV、RETP、CEITP、CEIHBP的差异有统计学意义，且随着肝纤维化分期的升高，REPV、RETP、CEITP、CEIHBP值依次降低（表 1）。

表1 不同肝纤维化分期（S1～S4）增强后的RE值和CEI值

图1 患者不同肝纤维化分期增强的MRI扫描结果

2.2 REPV、RETP、CEITP、CEIHBP的诊断效能

REPV、RETP、CEITP、CEIHBP在≥S2期、≥S3期、S4期肝纤维化的诊断效能如表2所示。CEIHBP诊断≥S2期、≥S3期、S4期不同肝纤维化分期的效能较RETP、CEITP高，曲线下面积（Areas Under the Curve，AUC）分别为0.775、0.765 、0.821（图 2），REPV诊断效能最低。

表2 各指标在≥S2期、≥S3期、S4期肝纤维化的诊断效能

图2 肝纤维化各分期的ROC曲线

3 讨论

肝纤维化或肝硬化诊断的金标准仍是肝活检，但肝活检是一种侵入性技术，可能导致身体或精神不适及其他并发症，这些限制了它在临床实践中的应用，且取样误差可能会影响肝活检的准确性。因此，临床需要一种简单易行的方法来取代肝活检[4]。Lee等[11]研究基于MRI T1WI平扫SI值评估肝纤维化分期，发现若肝纤维化中铁、铜、锰和胶原沉积增加，则会导致T1弛豫时间缩短，T1WI平扫图像上表现为SI增加；若肝纤维化早期由于新的血管内皮间连接处渗漏，导致血管外间隙中的蛋白和红细胞增加而使肝脏含水量增加，则会导致T1弛豫时间延长，在T1WI平扫图像上表现为SI减低。考虑到MRI T1WI平扫存在的争议，其不适用于肝纤维化的检测和分期。

多项研究发现[12-13]肝纤维化的严重程度对增强后肝实质的强化有显著影响，表现为肝胆期图像上肝脏摄取对比剂减低，肝脏强化减弱。基于Gd-EOB-DTPA增强MRI来评估肝纤维化的方法多种多样，常用定量指标包括RE和CEI，其中CEI是一个相对常见的参数，且有证据支持CEI的使用[10]。Li等[14]研究发现基于Gd-EOB-DTPA增强MRI的CEI定量研究对≥F1期肝纤维化的敏感性、特异性和AUC分别为0.58、0.84和0.85；≥F2期肝纤维化的对应值分别为0.57、0.68和0.76，≥F3期肝纤维化的对应值分别为0.61、0.75和0.72。Verloh等[15]研究发现基于RE的定量指标与肝纤维化各分级都有显著相关性，ROC在各期肝纤维化的灵敏度≥82%，特异性≥87%，增强MRI是评估肝纤维化和肝硬化的一种令人满意的方法。以往基于MRI成像的增强后肝实质的强化程度进行肝纤维化分期的研究主要是利用Gd-EOB-DTPA的肝胆期进行定量研究，而无动态增强后各期在肝纤维化分期的定量比较研究。本研究首次定量比较研究Gd-EOB-DTPA四期增强后的不同肝纤维化分期的肝实质的RE和CEI，并探讨其在肝纤维化分期方面的诊断效能。

本研究得出门脉期和移行期相对强化率（REPV和RETP）、移行期和肝胆期对比增强指数（CEITP和CEIHBP）在S1～S4期肝纤维化的差异有统计学意义，REPV、RETP、CEITP、CEIHBP值随着肝纤维化分期的升高而依次降低，在诊断≥S2期、≥S3期、S4期肝纤维化方面，CEIHBP的诊断效能最高。另除肝胆期外，本研究发现移行期RE和CEI对诊断≥S3期、S4期肝纤维化有较高的诊断效能（AUC值≥0.7）。Lin等[16]研究发现Gd-EOB-DTPA较普通造影剂在门静脉期、延迟期肝实质强化更明显，能提供更多的诊断信息，并且在20 min肝胆期强化最明显，以此能够推论随着肝纤维化程度的加重，基于门脉期、移行期、肝胆期的强化指标亦能够用来评估肝纤维化的分期，且其中以肝胆期价值最高。

本研究发现肝胆期RE在各期肝纤维化的差异无统计学意义，这与既往的研究结果不一致[15]，而且肝胆期CEI诊断各期肝纤维化的效能较文献报道的稍低，这可能与本研究为回顾性研究，未纳入S0期患者，且病例数较少有关。

综上，Gd-EOB-DTPA多期动态增强检查后肝实质移行期相对强化率（RETP）、移行期及肝胆期对比增强指数（CEITP及CEIHBP）在定量评估肝纤维化分期方面有一定的诊断价值，以CEIHBP诊断效能最佳。