几种药食同源植物来源中药肝毒性机制研究进展

黄 艳，蒋佳洛，王文林，林梦娴，胡婷婷，饶朝龙

（成都中医药大学1.公共卫生学院，2.药学院，3.公共卫生学院药食同用中药效用与安全研究中心，四川 成都 611137）

药食同源植物在《食品安全法》中被称为“按照传统既是食品又是中药材的物质”。自古以来，药食同源理论就存在于中医学中。《黄帝内经太素》中记载道：“空腹食之为食物，患者食之为药物”，体现出药食同源的思想。药食同源植物因其丰富的生物活性作用被广泛应用于日化产品、保健食品和日常饮食等各领域。姜黄中富含的天然抗氧化剂有助于减少老化痕迹，保护皮肤免受自由基侵害，可作为抗氧化剂添加于美容护肤类化妆品中［1］。此外，在我国现已获得批准注册的保健食品中，决明子和银杏叶均被用做保健食品原料［2］。然而，一部分药食同源植物的潜在不良反应逐渐被认知，在1707例药食同源中药导致的不良反应中，例数较多的是白果，约占34.86%［3］。肝作为物质代谢的重要场所，参与药物和毒物的代谢，是毒作用的主要靶器官之一，大量文献报道药食同源植物可引起肝毒性［4-5］。因此，药食同源植物诱导的肝毒性及其毒作用机制值得深入探讨。

药食同源植物主要通过调控细胞内肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平和胱天蛋白酶家族蛋白表达引起由Fas途径、线粒体途径和内质网应激途径诱导的细胞凋亡，以及通过激活活性氧/应激蛋白激酶c-Jun N端激酶（reactive oxygen species/c-Jun N-terminal kinase，ROS/JNK）信号通路等方式导致肝毒性［6-9］（图1）。本文对薄荷、栀子、肉桂、决明子和白果等药食同源植物来源中药的具体毒性物质基础以及毒作用机制进行总结，以期为药食同源植物的合理安全用药提供科学指导。

1 薄荷

薄荷为唇形科植物薄荷（MenthahaplocalyxBriq.）的干燥地上部分［10］，具有降血糖、抗氧化和抑菌等生物活性［11］。研究表明，小鼠单次ig给予薄荷挥发油（0.49 mL·kg-1）0.5 h后，血清谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）和谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）水平均有不同程度升高［12］。另有研究表明，薄荷挥发油造成肝损伤途径可能与氧化应激反应有关，大鼠单次ig给予薄荷挥发油（2.4 mL·kg-1）36或48 h后，肝组织谷胱甘肽含量降低，Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活力降低，且薄荷挥发油0.5和5.0 mL·L-1均可直接使大鼠原代肝细胞中的乳酸脱氢酶、GPT和GOT水平升高［13］。此外，大鼠单次ig给予薄荷挥发油（2.4 mL·kg-1）36或48 h后，血清TNF-α和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）升高，肝组织核因子κB（nuclear factor-keppa B，NF-κB）和细胞间黏附分子1蛋白表达增强，因此炎症反应也可能是薄荷挥发油造成肝损伤的机制之一［6］。由此可知，薄荷挥发油造成的急性肝损伤，可能通过氧化损伤和炎症反应实现。薄荷挥发油成分丰富，主要为L-薄荷醇（5-甲基-2-异丙基-环己醇），占其挥发油总量的62%～87%，其次为薄荷酮［14-15］。研究发现，薄荷醇可引起人支气管上皮细胞中的磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白表达升高，气道炎症相关因子IL-1β和TNF-α表达升高［16］。由此可推断，薄荷醇可能是薄荷挥发油引起肝损伤的主要毒性物质基础之一。

2 栀子

栀子为茜草科植物栀子（GardeniajasminoidesEllis）的干燥成熟果实［10］，具有抗炎、抗癌和抗氧化等生物活性［17］。栀子的主要活性成分是其含量最高的环烯醚萜苷类物质栀子苷。研究表明，大鼠ig给予栀子苷（1.2 g·kg-1）3 d后，血清中GOT、GPT、碱性磷酸酶、总胆红素、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和肌酐（creatinine，Cr）含量明显升高，且部分肝细胞出现坏死［18］。被肠道微生物激活后的栀子苷可通过ROS/JNK信号通路诱导ROS产生，并抑制Bcl-2基因表达和激活其家族基因Bax的表达［8］。另有研究发现，栀子苷（100～300 mg·L-1）对大鼠肝细胞BRL-3A具有细胞毒性；通过分子对接模拟发现，栀子苷与NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路的TNF受体1有很强的结合［19］，表明栀子造成肝损伤的机制可能是通过氧化应激反应、炎症反应和凋亡等途径实现，通过破坏细胞抗氧化防御系统，增强肝细胞的炎症损伤，最后导致细胞凋亡。

3 肉桂

肉桂为樟科植物肉桂（CinnamomumcassiaPresl）的干燥树皮［10］，具有抑菌、抗氧化和抗炎等生物活性［20］。一项为期13周的8次重复剂量毒性研究表明，ig给予F344大鼠肉桂提取物（2 g·kg-1）后，大鼠肝重量增加，提示肉桂提取物具有潜在肝毒性［21］。另有研究表明，用肉桂树皮在45℃下获得水提物，用提取物合成的银纳米颗粒（10 mg·kg-1）ig给予大鼠56 d后，肝组织病理学显示肝细胞畸变和窦状排列浸润［22］，提示由肉桂水提物合成的银纳米颗粒可引起肝损伤。而肉桂中香豆素（α-苯并吡喃酮）平均含量约为3.556 g·kg-1［23］，且易溶于醇和热水［24］，推测香豆素可能是肉桂产生肝毒性的毒性物质基础。此外，大鼠单次ig给予香豆素（300 mg·kg-1）4或24 h后，肝细胞线粒体功能下降，并在细胞质和线粒体中观察到细胞色素P450酶系（cytochrome P450，CYP）中CYP2E1蛋白表达增加，并引起肝细胞坏死［25］；进一步研究表明，香豆素可能产生肝毒性。但也有研究指出，香豆素类化合物在体内的代谢具有差异性，其在体内Ⅰ相代谢主要有2种代谢途径（图2），分别为代谢途径A：香豆素经过7-羟基化形成7-羟基香豆素；代谢途径B：香豆素氧化为不稳定的3，4-环氧化物，随后内酯环水解和释放二氧化碳形成具有肝毒性的邻-羟基苯乙醛，大鼠等啮齿动物采用代谢途径B［26］。但在人体内，香豆素则分解形成7-羟基香豆素后，以葡萄糖醛酸盐和硫酸盐结合物的形式从尿液排泄，有学者提出，香豆素在人体中很少产生肝毒性［27］。因此，香豆素在人体中是否产生肝毒性，与药物代谢酶的表达有关。

4 决明子

决明子为豆科植物决明（CassiaobtusifoliaL.）或小决明（C.toraL.）的干燥成熟种子［10］，具有降血脂、抗氧化和抑菌等生物活性［28］。研究发现，小鼠单次ig给予决明子水提物（23.53～57.45 g·kg-1）和乙醇提取物（26.84～79.80 g·kg-1）后，肝系数升高，且血清中GOT，GPT，Cr，BUN和TNF-α水平均升高［29］，上述剂量范围分别相当于临床70 kg人日用量的130.3～387.4倍和120.5～294.0倍。大鼠ig给予决明子水提取物（47.30 g·kg-1）连续7 d后，出现由甘油磷脂代谢紊乱引起的肝细胞质空泡化和胆汁酸增加等变化［30］。研究表明，大黄蒽醌类化合物是决明子水提物中的主要潜在肝毒性基础［30］，而芦荟大黄素是大黄蒽醌类化合物中的一种主要活性物质。芦荟大黄素可能通过增强肝癌HepG2细胞NF-κB P65蛋白表达，降低磷酸化内皮型一氧化氮合酶表达，促进纤维状肌动蛋白（fibros actin）解聚，降低细胞的增殖和迁移能力［31］，还可通过上调Fas，P53和P21等凋亡蛋白及活化胱天蛋白酶3，8和9的表达水平产生ROS，诱导细胞凋亡［7］。因此，决明子可能通过脂质过氧化反应和线粒体途径导致肝损伤。

5 白果

白果为银杏科植物银杏（GinkgobilobaL.）的干燥成熟种子［10］，作为典型的药食同源植物来源中药，民间食用历史悠久，具有抑菌、抗肿瘤和抗氧化等生物活性［32］。银杏酸存在于银杏的叶、果和外种皮中［33］，是6-烷基或6-烯基水杨酸衍生物，其中银杏酸C15∶1与C17∶1之和占总银杏酸的83%以上［34］。研究表明，ig给予大鼠银杏酸（900 mg·kg-1）连续3 d后，组织病理学观察到大鼠肝脂肪变性［35］。另有研究发现，银杏酸C17∶1引起的肝损伤可通过CYP1A和CYP3A介导的代谢而增强，银杏酸C17∶1使肝组织匀浆中的谷胱甘肽和超氧化物歧化酶活性明显降低［36］。上述研究表明，银杏酸可能通过体内P450酶系代谢调节氧化应激途径，引起体内过氧化损伤，最终引起肝细胞凋亡，从而造成肝损伤。此外，白果中的双黄酮类化合物也显示出肝毒性，剂量依赖性地降低人正常肝细胞L-02存活率。ig给予小鼠白果双黄酮类化合物（20 mg·kg-1）连续7 d后，体内碱性磷酸酶活性显著提高，导致肝细胞发生水肿变性［37］。

6 其他

部分临床病例及基础研究显示，昆布、葛根、薏苡仁、姜黄和番红花也可能具有一定肝毒性。研究显示，ig给予大鼠海藻-昆布药对粗多糖制品（86.4 g·kg-1）连续2周后，肝组织出现水肿、脂肪变性及肝窦扩张［38］。此外，ig给予大鼠葛根块茎甲醇提取物（0.5～1.0 g·kg-1）连续30 d后，大鼠血液中肝酶水平增加、肝细胞坏死，伴随NO、诱导型一氧化氮合酶和ROS水平升高［39］。此外，研究发现，薏苡仁乙醇提取物在大剂量（≥200 μg·kg-1）下具有肝细胞毒性，可通过增加免疫球蛋白结合蛋白、转录因子C/EBP同源蛋白和人X盒结合蛋白1的表达，诱导肝细胞内质网应激［9］。此外，在2020年发表的病例报告中，7例急性肝炎患者均长期高剂量摄入姜黄补充剂［40］。在姜黄补充剂致严重肝炎的2例病例报告中显示，患者血清中GPT和胆红素也有明显升高［41］。此外，本研究显示，ip给予大鼠番红花花瓣水提取物（1.2，2.4和3.6 g·kg-1）2周后，可诱导肝细胞坏死，对肝产生毒害作用［42］。

7 结语

药食同源植物作为传统药物，常用于预防保健、疾病治疗和康复养生等方面，同时也广泛应用于日化产品、保健食品和日常饮食。然而，药食同源植物引起的严重药物不良反应——肝毒性也受到广泛关注，已有研究报道，部分药食同源植物导致的肝毒性与使用剂量、个体差异和代谢途径等原因有关。

因此，为防止药食同源植物引起的肝损伤，应根据性别、个体体质和年龄等，严格控制药食同源植物用量以及用药期限，并建立毒性成分分析检测标准，对具有肝毒性的药材及其制剂质量进行严格管控。此外，药食同源植物引起肝毒性的机制多样，但仍有部分引起肝毒性的药食同源植物未明确其具体毒性物质基础以及毒作用机制，亟待深入研究，同时应对药食同源植物的道地性、种属、配伍、食用方法和用量进行相关探讨，为药食同源植物的合理使用及其相关产品的研制和开发提供理论支撑。