原发性干燥综合征继发心脏损害的研究进展

贾蝉忆，吴斌，张霞，谢华灵，刘婷

【摘 要】 近年来，在风湿病患者临床研究中观察到心血管疾病的发病率逐年上升。查阅原发性干燥综合征继发心脏损害的文献进行综述，认为干燥综合征易继发心脏传导系统病变、心包及瓣膜病变、缺血性心脏病与心功能不全、心肌病变等心脏损害，导致患者死亡率增加。原发性干燥综合征患者罹患心脏相关疾病可能与炎症和免疫学特征相关，但具体作用机制尚未阐明。而大多数原发性干燥综合征患者的心脏损害临床表现隐匿，应引起高度重视，以便对患者进行心血管合并症筛查和特定的预防性干预措施。

【关键词】 原发性干燥综合征;自身免疫性疾病;心脏损害;综述

原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体为主的慢性炎症性自身免疫性疾病，以口干、眼干为主要表现[1]。本病还可累及腺体外，包括甲状腺、肺、胃肠道、肾、中枢或周围神经系统，也包括心血管系统[2]，而pSS累及心血管系统却不常见。虽然已有研究发现，pSS孕妇体内抗SSA抗体与新生儿先天性心脏传导阻滞有关，但先天性心脏传导阻滞在成年人群也是一种罕见的并发症。

近年来，心血管事件致死率逐年升高，传统危险因素的诱导作用早已得到公众认可，而一些慢性炎症因子如肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）可以通过诱导血管内皮功能障碍、血脂异常和动脉粥样硬化斑块形成等方式参与心血管事件进程。然而，这些慢性炎症因子在风湿病患者病程中呈现高表达。进一步研究发现，风湿病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，可以加速心血管事件进程[3-4]。pSS与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮具有许多临床、炎症和免疫学特征，也有大量研究表明，pSS累及心血管系统时死亡率明显增加[5-6]。由于pSS患者罹患心血管疾病的风险相关研究不足，关于pSS直接诱导心血管事件风险的数据有限，因此本文从心脏传导系统、心包及瓣膜病变、缺血性心脏病与心功能不全，以及心肌病变综述pSS继发的心脏损害，以提高临床对本病的认识。

1 心脏传导系统

1.1 先天性心脏传导阻滞 先天性心脏传导阻滞（CHB）是胎儿最严重的并发症之一，pSS孕妇抗SSA抗体和（或）抗SSB抗体可穿过滋养层的主动脉到达胎儿循环[7]，抗Ro抗体可与心肌细胞表面的L型钙通道部分结合（特别是窦房结和房室结组织），破坏钙通道稳定性，导致心脏电生理传导异常[8]。据报道，抗SSA抗体阳性的母亲其后代患CHB的风险为1%～2%[9]。如BRUCATO等[10]报告1例pSS孕妇，在妊娠第28周时，超声显示胎儿虽然发育正常，但心脏房室传导阻滞为2∶1，给予静脉注射免疫球蛋白联合类固醇激素治疗，然而出生后进行24 h动态心电图检查提示仍存在2∶1的心脏传导阻滞，偶有完全性心脏传导阻滞。又如YANG等[11]对抗SSA抗体阳性的孕妇，从妊娠第10周开始给予地塞米松，第18周给予硫唑嘌呤，第20周开始隔天1次进行血浆置换，共5次，在第31周行剖宫产，分娩出了健康的女孩。这些学者发现，地塞米松对于pSS患者胎儿的先天性完全性心脏传导阻滞有一定效果。但也有学者[12-14]提出，激素的使用对胎儿及孕妇均有一定的风险，一方面可能出现羊水过少、胎儿头部发育不良及中枢神经系统损伤，另一方面孕妇可能出现高血压、糖尿病、感染风险增加、骨密度降低。因此，对于CHB的新生儿，有学者予以双心室刺激模式的起搏器植入术治疗，结果发现患儿的症状均得到明显改善[15-16]。因此，加强胎儿的心律监测与治疗对于减少新生儿心脏传导阻滞具有积极的意义。

1.2 心律失常 pSS心律失常可能为炎症所致心房结构重塑[17]，心脏血管管腔狭窄，传导系统局部发生退行性病变所诱发。如LIANG等[18]报道2例pSS合并心律不齐患者，2例患者的动态心电图均提示频繁的室性早搏和完全性束支传导阻滞，心脏电生理检查提示房室结有效不应期及室间隔反应时间延长，提示房室结功能障礙及心室内传导受损。目前，研究表明，抗Ro/SSA抗体可以通过干扰钾离子通道[19]或钙离子通道（L型和T型）[20]，从而对心室复极产生影响，导致心律失常。

2 心包及瓣膜病变

2.1 瓣膜病变 心脏瓣膜是指心房与心室之间或心室与动脉之间的瓣膜，包括二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣。有研究者通过超声心动图研究23例pSS患者心脏形态，纳入研究的患者均为女性，年龄为39～76岁，病程为2～20年。该研究发现，pSS患者出现异常的瓣膜增厚，主要累及二尖瓣、三尖瓣及主动脉瓣，表现一个或多个小叶的整个延伸，或一个或多个小叶的边缘结节状;该研究未发现瓣膜异常类型与年龄或疾病持续时间之间有任何关联，因此其发展可能取决于原发性干燥综合征的免疫病理特征[21]。随着研究的深入，人们观察到pSS并发瓣膜病变在后期可出现严重症状。如KONO等[22]报道了1例pSS并发主动脉瓣狭窄的案例，该患者超声心动图提示主动脉瓣僵硬、钙化，尖瓣运动受限，主动脉瓣上的平均压力梯度较高，主动脉瓣口面积较小，予以主动脉瓣置换术，术后病理检查提示主动脉瓣膜严重的结节钙化、玻璃样变和部分黏液样变性。又如BRIDGE等[23]报道1例pSS患者，其超声心动图检查提示严重的二尖瓣反流和中度主动脉瓣反流，左室射血分数为55%～60%，予以主动脉瓣及二尖瓣置换术，术中见主动脉瓣其中两个瓣膜呈橡胶样，伴有结节，二尖瓣瓣环上未见明显钙化，但不可修复，术后病理为纤维弹性组织，中央坏死的非原位肉芽肿性炎症表现。可见，pSS患者出现心脏瓣膜的损害，导致瓣膜钙化、弹性减弱、瓣狭等组织病理改变。

2.2 心包炎 pSS患者的心包炎与免疫复合物沉积及随后的炎症反应有关。一项研究纳入107例pSS患者，112例健康对照者，进行超声心动图检查时发现9例（8.4%）pSS并发心包积液[24]。另一项研究对27例pSS患者进行超声心动图检查，发现9例（33%）患者既往或现在有心包炎;与没有心包炎的患者相比，血清类黏蛋白、结合珠蛋白、抗ANA抗体阳性表达的水平升高，差异有统计学意义（P ﹤ 0.05）[25]。可见pSS合并心包炎比较常见，虽然临床上大多数患者无相关症状，但患者实验室检查提示相关炎症反应指标偏高，提示心包炎可能是由于免疫复合物沉积及炎症反应所致。此外，CHEN等[26]对1例pSS患者的心包积液进行生化检查提示其呈渗出液特征，对结核病和其他微生物的培养均呈阴性，并没有发现恶性细胞的存在，进一步支持上述观点。对于该类患者，如临床条件允许，可考虑行心包积液生化及培养检查，减轻积液对心脏的压迫。了解心脏积液性质，有助于下一步的诊疗。

3 缺血性心脏病与心功能不全

pSS可诱发缺血性心脏病，如冠心病。台湾的一项回顾性研究，从健康保险研究数据库中筛选出2002年至2013年间新诊断为pSS的患者4175例，与对照组按4∶1匹配，计算冠心病的风险和累积发生率，结果发现pSS患者的冠心病危险比为1.17，累积发生率显著高于对照组，且风险随着年龄的增长每年增加4%，并且45至59岁的风险最高，提示pSS与继发冠心病的风险增加有关，pSS可能是冠心病的独立危险因素[27]。pSS也可诱发心肌梗死，如BARTOLONI等[28]回顾性分析1343例pSS患者的队列，比较788例年龄在35～74岁的pSS女性患者和4774例年龄匹配的健康女性，结果发现，pSS女性的高血压和高胆固醇血症更为普遍，与较高的心血管事件风险相关，心肌梗死发病率升高（1.0%对0.4%，P = 0.002），且白细胞减少症患者的心绞痛风险较高。此外，pSS还可诱发左心室功能不全，有研究发现，pSS患者的左心室收缩及舒张功能障碍[29]。又如CIÇEK等[30]纳入50例SS患者，47例健康人作為对照组，研究发现，pSS患者的主动脉应变及扩张性显著降低，左心室舒张功能障碍，提示pSS患者相对于健康人左心室功能不全发生率更高。

4 心肌病变

4.1 心肌纤维化 在pSS心肌细胞纤维化的发病机制中，炎症发挥着重要作用[31]。当心肌细胞暴露于炎症环境中，如TNFα、IL-1β和IL-6细胞因子表达增加，以及单核细胞趋化蛋白1、IL-8和双糖链蛋白聚糖表达上调，导致α-SMA、骨桥蛋白和赖氨酰氧化酶的过表达，使心脏成纤维细胞转化为肌成纤维细胞[32]。如YAMASAKI等[33]报道1例pSS患者右心室心内膜活检发现心肌间质纤维化。又如AHMAD等[34]报道pSS合并房间隔缺损患者1例，超声心动图检查提示继发性房间隔缺损，右室增大，肺动脉收缩压升高，推测房间隔缺损为pSS炎症因子释放，导致心肌纤维化，在肺动脉高压和心脏收缩活动下，导致间隔的缺损。

4.2 心肌炎 心肌炎主要由病毒感染所致，也可继发于过敏、毒物、自身免疫性疾病[35-36]。pSS也可继发心肌炎，如YOSHIOKA等[37]报道1例pSS并发心肌炎的患者，该患者同位素检查提示心肌中镓-67标记同位素吸收明显增加。WATANABE等[38]也报道1例pSS并发心肌炎患者，心内膜活检提示心肌内膜和间质纤维化改变，肌束中淋巴细胞浸润，其主要由CD3+、CD8+ T细胞组成，予以大剂量糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白治疗，1个月后再次心内膜活检提示淋巴细胞浸润减少。

5 小 结

综上所述，pSS易继发心脏损害如影响心肌、心包、传导系统及瓣膜等，最终导致患者死亡率上升。传统的心血管危险因素在其中发挥作用，但pSS疾病特异性因素（例如疾病持续时间，严重程度，抗体阳性，持续的疾病活动）的确也可以直接影响心血管系统。目前，pSS的治疗大多集中在对相应疾病和炎症过程的控制上，却忽略了心脏受累的影响，然而心脏受累是导致实体观察到更高死亡率的主要原因。因此，早期诊断对于优化管理和控制炎症活动至关重要，而大多数患者的心脏临床表现隐匿，应引起高度重视。近年，研究发现pSS疾病过程早期抗SSA/SSB抗体阳性发生静脉血栓栓塞的高风险增高，这种具有高凝性和内皮损伤的急性炎症可能是pSS患者罹患心脏相关疾病的重要病理生理过程[39];加强抗SSA/SSB抗体检测，可能有助于确定风险最高的患者亚组，进行临床监测和预防。此外，一些研究显示，可以通过内皮功能测定、颈动脉内膜中层厚度测定、踝肱指数测定和脉搏波传导速度测定等方法监测pSS患者冠心病罹患风险[40]，有一定预估作用。总而言之，与普通人群相比，pSS患者的心血管疾病风险增加，但其具体机制尚未阐明。需要进行大量长期随访的前瞻性纵向队列研究，且研究过程中要注意患者皮质类固醇用量时间周期和其他传统心血管危险因素影响。而风湿病学家应意识到这种增加的风险，以便对pSS患者进行心血管合并症筛查和特定的预防性干预措施。

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收稿日期：2021-09-28;修回日期：2021-11-12