替格瑞洛对ST段抬高型心肌梗死病人经皮冠状动脉介入治疗后心肌微循环、心功能、不良心血管事件发生情况的影响

李国松，危之萍，郭奕利

作者单位：北京大学深圳医院药学部，广东 深圳518036

ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是临床最常见的心肌梗死类型，病人伴典型缺血性胸痛且持续时间超过20 min，心电图检查可见典型ST 段抬高［1-2］。对符合经皮冠状动脉介入治疗（PCI）标准的病人，入院后早期实施该治疗是再通梗死血管、减少心肌梗死面积的最有效方法之一［3］，但部分病人仍PCI后仍存在明显慢血流及心肌灌注异常，可能与血小板活性较高密切相关。替格瑞洛、氯吡格雷均是临床应用较多的抗血小板药物，关于其在具体STEMI病人PCI 中的应用选择缺乏明确定论，故本研究将上述两种抗血小板药物分别用于112例STEMI病人中，探讨其应用效果差异、旨在为后续同类病人的抗血小板药物选择提供实践借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017 年8 月至2018 年7 月间在北京大学深圳医院接受治疗的STEMI病人112例作为研究对象，纳入标准：（1）符合《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［4］中对STEMI 的定义；（2）首次发作心肌梗死；（3）成功进行PCI 术；（4）年龄<80 周岁；（5）肝肾等重要脏器功能基本正常。排除标准：（1）既往脑梗死、肺栓塞、外周血管栓塞病史；（2）合并急慢性感染；（3）合并出血性疾病；（4）合并恶性肿瘤性疾病；（5）合并替格瑞洛、氯吡格雷严重过敏；（6）出院后拒绝随访或者失联病人。

112 例病人或其近亲属对手术知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。按随机数字表法将其分为替格瑞洛组、氯吡格雷组各56例。两组基础资料分布比较P>0.05，见表1。

表1 两组行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ST段抬高型心肌梗死病人的基础资料比较

1.2 抗血小板干预氯吡格雷组病人在PCI 前使用负荷剂量阿司匹林（拜耳医药保健有限公司生产，批号J20130078，批次BJ20255）300 mg、负荷剂量氯吡格雷（乐普药业股份有限公司，批号H2013116，批次B14202503467）600 mg。PCI 后口服阿司匹林100 毫克/次，1 次/天，长期服用；氯吡格雷75 毫克/次，1 次/天，持续服用12 个月。替格瑞洛组病人在PCI 前使用负荷剂量阿司匹林300 mg、负荷剂量替格瑞洛（AstraZeneca AB 生产，批号J20130020，批次C14202220786）180 mg。PCI 后口服阿司匹林100 毫克/次，1 次/天，长期服用；替格瑞洛90毫克/次，2次/天，持续服用12个月。

两组病人PCI 期间均静脉推注普通肝素100 U/kg，介入过程中维持活化凝血时间>250 s，术后常规使用低分子肝素抗凝、调脂、调节血压心率等。

1.3 血小板聚集率两组病人于术前穿刺成功采样时、术后24 h、术后1周，分别测定血小板聚集率。

1.4 心肌微循环参数、心功能参数两组病人于PCI 前、PCI 后1 周，分别以心肌声学造影检查评估心肌微循环情况，具体心肌声学造影方法如下：使用Philips Sparq 彩色超声诊断仪、GE 美国5.0 MHz单晶宽频探头，被检者左侧卧位并建立静脉通路，连接同步心电图后首先行常规超声心动图检查并记录心腔大小、心功能、室壁运动等基础参数值，其后使用SonoVue（声诺维）（Bracco Suisse SA 生产）作为声学造影剂，用生理盐水稀释后得到白色乳状微泡悬液2 mL，经病人左肘静脉快速推注，继以5 mL生理盐水推注。选择两腔心或者四腔心切面，观察造影剂的实时充盈情况后采集图像，具体记录参数包括心肌梗死区造影剂开始灌注时间（AT）、灌注峰值强度（PI）、灌注达峰时间（APT）。

采用飞利浦超声系统ClearVue 550 检查并记录心功能参数值，包括左室射血分数（LVEF）、心脏指数、每搏输出量指数（SVI）。

1.5 主要不良心血管事件（MACE）发生情况记录两组病人PCI 后30 d 内MACE 的发生情况，包括心源性猝死、非致死性急性再梗死、靶血管再次血运重建。

1.6 统计学方法采用SPSS 20.0 软件，正态计量资料用±s表示，计数资料采用例数或百分比表示。两组独立，正态，方差齐资料组间比较采用成组t检验，组内PCI前后比较采用配对t检验；重复测量设计采用重复测量方差分析，组内不同时间点两两比较采用SNK 法。计数资料的比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血小板聚集率两组病人PCI 前血小板聚集率的差异无统计学意义（P>0.05）。两组病人PCI 后24 h、术后1 周的血小板聚集率均低于PCI 前（P<0.05）。替格瑞洛组病人术后24 h、术后1 周的血小板聚集率均低于氯吡格雷组病人（P<0.05）。见表2。

表2 两组ST段抬高型心肌梗死病人行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前后血小板聚集率比较/（%，± s）

表2 两组ST段抬高型心肌梗死病人行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前后血小板聚集率比较/（%，± s）

注：①与同组PCI前比较，P<0.05。②与同时间点氯吡格雷组比较，P<0.05。

组别氯吡格雷组替格瑞洛组整体HF系数组间F，P值时间F，P值交互F，P值例数56 56 PCI前68.79±6.10 68.95±5.62术后24 h 37.11±4.65①30.26±4.73①②术后1周32.04±4.81①27.23±4.23①②0.882 49.43，<0.001 1884.23，<0.001 13.68，<0.001

2.2 心肌微循环参数PCI 前，两组病人心肌微循环参数AT、PI、APT 水平的差异无统计学意义（P>0.05）。PCI后1周，两组病人的AT、APT水平均低于PCI 前，PI 水平高于PCI 前；其中替格瑞洛组病人的AT、APT 水平进一步低于氯吡格雷组病人，PI 的水平进一步高于氯吡格雷组病人（P<0.05）。见表3。2.3 超声心功能参数PCI 前，两组病人超声心功能参数LVEF、心脏指数、SVI 水平的差异无统计学意义（P>0.05）。PCI后1周，两组病人LVEF、心脏指数、SVI 的水平均高于PCI 前，其中替格瑞洛组病人的LVEF、心脏指数、SVI水平均高于氯吡格雷组（P<0.05）。见表4。

表3 两组ST段抬高型心肌梗死病人行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前后心肌微循环参数值的比较/± s

表3 两组ST段抬高型心肌梗死病人行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前后心肌微循环参数值的比较/± s

注：AT为心肌梗死区造影剂开始灌注时间，PI为灌注峰值强度，APT为灌注达峰时间。①与同组PCI前比较，P<0.05。

组别氯吡格雷组替格瑞洛组t值P值例数56 56 AT/s PI/dB APT/s PCI后1周3.20±0.38①2.63±0.29①8.92<0.001 PCI前2.71±0.32 2.72±0.34 0.16 0.873 PCI后1周2.50±0.28①2.21±0.26①5.68<0.001 PCI前5.61±0.63 5.42±0.54 1.71 0.089 PCI后1周6.01±0.74①6.31±0.73①2.16 0.033 PCI前3.48±0.52 3.50±0.53 0.20 0.841

表4 两组行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ST段抬高型心肌梗死病人心功能参数值的比较/± s

表4 两组行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ST段抬高型心肌梗死病人心功能参数值的比较/± s

注：LVEF为左室射血分数，SVI为每搏输出量指数。①与同组PCI前比较，P<0.05。

组别氯吡格雷组替格瑞洛组t值P值例数56 56 LVEF/%PCI前45.37±6.10 45.34±5.88 0.03 0.979 PCI后1周52.65±6.59①55.17±6.23①2.08 0.039心脏指数/L·min−1·m−2 PCI前2.47±0.31 2.50±0.34 0.49 0.627 PCI后1周3.10±0.37①3.52±0.46①5.32<0.001 SVI/（mL/m2）PCI前46.11±5.87 46.09±5.76 0.02 0.986 PCI后1周51.07±6.33①57.42±6.89①5.08<0.001

2.4 MACE 发生情况PCI 后30 d 内，两组病人的MACE 总发生率及心源性猝死、非致死性急性再梗死、靶血管再次血运重建发生率的差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

表5 两组行经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死病人的MACE发生情况比较/例（%）

3 讨论

STEMI 病人存在明显心肌微循环障碍，这也是心肌细胞损伤、不可逆性坏死出现的重要基础，及时PCI可一定程度上恢复病人的梗死局部心肌血供并优化心功能，但部分病人的心肌微循环无法完全恢复［5-6］。同时PCI过程中，血栓脱落、血管内皮损伤等原因可能增加微循环栓塞风险，导致术后慢血流甚至无复流［7］。血小板聚集是血液黏度增加、血栓形成的重要基础，抗血小板药物使用得当与否与STEMI病人最终微循环形成情况密切相关。

氯吡格雷是临床应用最多的抗血小板药物，通过选择性抑制腺苷二磷酸（ADP）与血小板结合、抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物活化等途径抑制血小板聚集［8-9］，较多研究明确了其应用有效性，但部分病人出现药物抵抗。替格瑞洛属于新型抗血小板药物，通过与P2Y12ADP 受体可逆性结合而抑制ADP 介导的血小板活化，替格瑞洛被认为是抗血小板一线用药，其优势主要在于以下两点：（1）替格瑞洛无需肝药酶代谢激活，与P2Y12ADP 受体直接结合，起效迅速、药效更强；（2）替格瑞洛与P2Y12ADP 受体可逆性结合，不发生构象改变及信号传递，故停药后病人的血小板功能可迅速恢复［10-12］。此次研究分别将氯吡格雷、替格瑞洛用于STEMI病人PCI中及PCI后，首先分析其血小板聚集率并发现：两组病人经抗血小板治疗后血小板聚集率均较治疗前下降，且替格瑞洛组下降更为显著，直观说明替格瑞洛在抗血小板方面效果更好，这一结果与其药理特性吻合。

心肌微循环状态直接体现心肌灌注，可体现STEMI 病人的心肌灌注恢复情况［13-14］。血小板过度聚集可促使远端血管微血栓形成，加重心肌微循环堵塞，故PCI 后病人心肌微循环指标水平可间接反映药物抗血小板效果。心肌声学造影在反映心肌微循环方面具有较高的准确性，微血栓存在的情况下AT、APT延长，PI水平下降。文中两组病人经PCI后AT、APT 均缩短且PI 水平提高，提示病人的梗死区域心肌血流灌注得到优化，其中替格瑞洛组病人以上指标更优，说明替格瑞洛积极抗血小板后优化病人心肌微循环的作用更为显著，与上文该药物强效抗血小板的作用吻合，再次佐证了其药效显著性。

STEMI 病人发病后心功能急剧下降，严重者甚至出现心力衰竭［15-16］，体现在超声心功能参数上则为LVEF、心脏指数、SVI 水平下降，且具体下降程度与心功能异常程度一致。文中两组病人PCI后以上超声心功能指标水平均较治疗前提升，同时替格瑞洛组病人各个指标提升更为显著，推测替格瑞洛积极抗血小板并优化心肌微循环后，可大幅改善病人的心功能尤其是左室收缩功能［17］。在病人最终结局方面，两组病人PCI 后30 d 内，心源性猝死、非致死性急性再梗死、靶血管再次血运重建的发生率差异不显著，一方面可能与时间及病例数限制等使数据产生偏倚，另一方面与目前PCI技术不断提升、病人治疗安全性得到很大提升等相关［18］。

综上所述，可得出结论：STEMI 病人PCI 中及PCI 后使用替格瑞洛抗血小板治疗，可更为有效的改善病人心肌微循环及心功能，其在减少MACE 发生方面的作用尚不显著，有待后续大样本长程研究进一步展开并再次明确。