基于美国国家癌症研究所监测、流行病学、结果数据库食管癌病人预后影响因素分析

方金梅，赵于飞，龙腾飞，黄杨，方晶，吴爱林

作者单位：1中国科学技术大学附属第一医院西区、安徽省肿瘤医院放疗科，安徽 合肥230031；

2中国科学技术大学附属第一医院离子医学中心（合肥离子医学中心）放疗科，安徽合肥230088

据2018年全球癌症统计，食管癌居全部肿瘤发病率的第七位，是癌性死亡的第六位［1］，而在中国食管癌发病率居第六位，病死率居第四位［2］。亚洲尤其是中国将继续是食管癌负担最重的地区［3］。对于局部晚期食管癌病人仅进行根治手术切除，仍有较高的复发转移率［4］。临床医生往往通过病人年龄、病理类型、临床分期、肿瘤组织学分级以及放化疗疗效等既往研究明确的因素对食管癌病人预后做出经验性判断，但这种方式不能直观定量的利用这些独立因素预测病人生存。目前基于SEER 数据库的食管癌研究中，多数针对某一特定人群或者分期［5］等进行分析，本研究利用SEER中2010年1月至2015年12月全面、可信的所有食管癌病人临床资料以及随访数据，构建预测食管癌病人1 年、3 年及5年生存率的列线图，该方法可视化显示各个独立影响因素，查证各个临床变量的预后价值［6］，提供更准确的个体生存率预测，帮助临床医生快速地评估食管癌病人预后，制定个体化的监测及随访方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料通过SEER*Stat 8.3.6 软件，根据肿瘤原发部位标记（primary site-labeled）：C150-C155，C158-C159。搜集SEER 数据库中2010 年1 月至2015年12月的8 863例食管癌病人的相关资料。每个病人的资料包括：性别、年龄、种族、病理类型、组织分级、肿瘤原发位置、美国癌症联合协会（AJCC）第7 版T 分期、N 分期、M 分期、手术、放化疗信息以及生存信息。纳入标准：①病理确诊的原发性食管癌；②采用AJCC 第7 版分期系统对病例进行分期；③随访信息完整。排除标准：①多源性肿瘤；②尸检获取的和只有死亡报告的病例；③肿瘤分化程度及分期不完整；④30 d 内死亡的病例。根据以上标准，最终共8 863 例病人纳入本项研究，按随机数字表法分为验证组（2 656 例）和列线图建模组（6 207例）（分配比例是3∶7）。本研究纳入的生存时间为总生存（overall survival，OS）时间。本研究基于SEER 数据库发布的公开数据，所有病人已去除个人标识。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 统计学方法利用建模组数据构建列线图，利用验证组的数据对其进行验证。采用SPSS 21.0 软件对数据进行分析；通过χ2检验比较两组病人临床资料的差异；建模组用Kaplan-Meier 进行单因素生存分析，用log-rank 检验法评估生存率的差异；单因素分析中有统计学意义的因素纳入多因素Cox比例风险模型，确定影响食管癌病人生存的独立危险因素，使用R 软件3.1.2 版本中的“design”扩展包，调用其中的“nomogram”函数，根据各个变量的回归系数构建食管癌1 年、3 年及5 年预测列线图。列线图的验证使用一致性指数（C-index）和校正曲线评估，C-index 用于反映预测的准确性、列线图以及每个因素的辨别能力，校准曲线检测两组数据的一致性，对列线图进行校准。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病人基本临床病理资料所有病人中，7 094例（80.0%）为男性，1 769 例（20.0%）为女性。按照肿瘤发生的部位分为上、中、下3 段，好发于食管下1/3部位6 761例（76.3%），其次是食管中1/3为1 574例（17.8%）。食管癌好发年龄阶段为60～70岁，故将年龄分层，本研究年龄≥60 岁占74.4%；按肿瘤细胞分化程度分成高、中、低以及未分化组，肿瘤组织中分化与低分化比例相近（42.5%比49.1%）。按照初诊时有无转移分为M0 和M1 组，有远处转移者少见（22.7%）。建模组和验证组之间所有特征差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。两组病人的随访时间均为1～71 个月，中位随访时间为14 个月。所有病人1 年、3 年及5 年OS 分别为54.8%、16.5%、3.4%。两组病人累计生存率相似（P=0.157），见图1。

表1 SEER数据库食管癌病人建模组及验证组病人的临床病理特征/例（%）

图1 建模组与验证组食管癌病人的生存曲线

2.2 食管癌病人危险因素分析建模组在单因素分析中，除食管癌肿瘤位置（P=0.137），病人年龄、性别、种族、组织分级、病理类型、AJCC 第7 版T 分期、N 分期、M 分期、手术、放疗、化疗均显示与预后相关（P<0.001），见表2；将以上11 个因素进一步纳入多因素Cox回归分析，将P>0.05作为剔除因素的标准，结果显示除病理类型（P=0.385），放疗（P=0.568），其余9个因素均是影响食管癌病人生存的独立危险因素，并纳入预测模型，见表3。

表2 建模组食管癌病人总体生存相关预后因素的单因素分析

表3 建模组食管癌病人总体生存相关预后因素的多因素分析

2.3 Nomogram 的建立以及评价根据Cox 回归分析中显示的预后独立影响因素，应用R 软件绘制食管癌病人1 年、3 年以及5 年OS 预测的列线图（图2），并用验证组数据进行验证。C-index 与1 越接近，则表示列线图准确度越高。C-index：建模组内部验证为0.726（95%CI：0.718～0.734），验证组外部验证为0.723（95%CI：0.711～0.735），反映了该列线图的良好辨别能力。通过绘制建模组和验证组的预测值与实际值的校准图（图3），显示列线图预测食管癌病人1 年、3 年及5 年OS 与实际观测之间一致性良好。

图2 食管癌病人的1年、3年以及5年总生存（OS）预测的列线图

图3 建模组与验证组食管癌病人的校准图：A、B、C分别为建模组Nomogram模型预测病人1年、3年、5年生存率的校准图；D、E、F为验证组Nomogram模型预测病人1年、3年、5年生存率的校准图

3 讨论

食管癌病人的1 年、3 年及5 年生存率的预测对于每个病人的治疗方案选择、疗效评价及后期随访都具有很大价值。列线图是一种较好的预后生存评价模型，它将影响病人生存的多种临床危险因素进行整合，可视化显示各种预测因素［7］。SEER 数据库收集了大量癌症病人的临床资料［8］，数据具有较高可信度。

本研究根据食管癌病人临床特征及治疗方案，构建预测预后的模型。在单变量和多变量分析显示年龄、性别、种族、组织分级、AJCC 第7 版T 分期、N 分期、M 分期、手术、化疗均是食管癌病人的预后独立影响因素（P<0.05）。（1）年龄和性别。单因素和多因素分析显示年龄和性别均与预后显著相关，全球评估发病率男性远高于女性，可能是由于男性更容易危险因素暴露，包括吸烟和饮酒等。本研究发现年龄>69 岁的食管癌病人预后差，高龄男性预后则更差，这与Petrequin 等［9］研究结果类似。究其原因，高龄病人合并症多、手术方式以及放化疗剂量等影响其疗效［10］。（2）种族。各种族间食管癌预后比较差异有统计学意义，可能与各民族的不同的生活习惯和遗传因素有一定的关系。（3）组织分级。本研究结果显示肿瘤组织分化程度与预后密切相关，低分化及未分化病人预后更差。（4）TNM 分期。Dubecz 等［11］认为肿瘤大小是食管癌的独立预后因素，因为其与肿瘤浸润深度及周围淋巴结情况具有相关性。本研究发现T1 病人反而较T2 预后更差（HR=0.890，95%CI：0.798～0.992），且具有统计学意义，考虑为T1 病人多数进行内镜下治疗，而T2 则以根治手术为主。本研究显示浸润深度达浆膜层或者浆膜外时，病人存活时间明显缩短，Rice 等［12］研究结果与此相似。淋巴结转移是食管癌常见的转移方式，转移淋巴结的数目可明显改变食管癌病人的预后，数目越多，食管癌病人的预后越差［13］。当发生远处转移时，疾病分期晚，研究结果显示病人生存率都远低于未转移组；本研究M 分期仅分M0与M1 两组，未将M1 按转移器官部位及数量具体分组，Tang［5］等发现初诊时转移器官的数量也是影响食管癌病人预后的重要因素，数量越多，预后越差。（5）手术治疗。外科手术是目前公认的有可能治愈食管癌的方法［14］，可以明显改善病人的生存情况。本研究结果显示与手术病人相比，未行手术治疗者危险系数较高（HR=0.306，95%CI：0.288～0.325），预后较差。（6）放化疗。术前新辅助放化疗或根治性同步放化疗是食管癌重要的治疗方法［15］，化疗会减少肿瘤的发展，减慢肿瘤的增长。本研究结果显示与化疗病人相比，未行化疗的病人危险系数较高（HR=1.204，95%CI：1.120～1.294），预后更差。

本研究构建的列线图将影响食管癌病人预后的预后因素均纳入，并将每个因素对病人1 年、3 年及5 年预后生存的影响进行可视化显示，预后模型较为完善和系统。本研究通过对建模组和验证组数据分别进行验证，所得列线图C-index 分别为0.726和0.723，同时两组校正曲线一致性良好，表明该列线图对于预测食管癌病人1 年、3 年及5 年预后价值颇高。

但本研究仍存在几点不足之处：首先，SEER 数据库纳入的人种主要为美洲白种人和黑种人，在种族结构构成上存在一定的偏倚。其次，放疗作为食管鳞癌的重要治疗手段，是可手术病人的术后标准治疗、不可手术病人的唯一根治方法，可改善局部控制率和生存率［16］。中国食管癌高发地区鳞状细胞癌占90%［17］，而SEER 收集病人腺癌偏多。本研究Cox回归分析未显示病理和放疗情况对病人预后有统计学差异，因此所构列线图未纳入以上因素，如果将国内医院食管癌病人数据库和SEER 数据库联合分析，这样预测结果则更可信、适用。最后，本研究中纳入的是所有食管癌病人，范围过广，而临床多数就诊者已处于中晚期，如可针对某一特定分期、治疗或关注人群进行更细致分析，则临床实际指导价值更高。

目前通过对食管肿瘤行为学和临床预后因素的研究增多，发现诸多被证实的预后因素未纳入到食管癌的预后评价中，许多学者建议调整TNM 分期［18］，因此，未来重新调整食管癌预后评价体系不可避免。本研究尽可能多地纳入影响食管癌病人生存的预后因素，构建的食管癌病人生存风险列线图预测及判别能力良好，可帮助临床医生快速地预测食管癌病人个体预后，制定合理的监测及随访方案。