亚麻籽及其功能成分干预2型糖尿病的Meta分析

陈美庆 朱润泽 谭杰文 莫广菊 赵文红

摘 要：目的：评价亚麻籽及其功能成分对2型糖尿病（T2DM）患者多指标的影响。方法：计算机检索数据库，纳入亚麻籽及其功能成分对T2DM患者的随机对照试验，检索时限均为建库至2021年1月，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入了12项研究，有607名T2DM患者参与。用亚麻籽及其功能成分对T2DM患者干预后，糖化血红蛋白降低[SMD=-0.29，95%CI（-0.48，-0.10），P=0.003]，空腹血糖降低[SMD=-0.28，95%CI（-0.47，-0.09），P=0.004]，空腹胰岛素降低[SMD=-0.29，95%CI（-0.50，-0.08），P=0.008]，胰岛素抵抗指数降低[SMD=-0.26，95%CI（-0.48，-0.04），P=0.02]，对总胆固醇和甘油三酯的干预效果不明显，总胆固醇[SMD=-0.46，95%CI（-0.97，-0.05），P=0.08]，甘油三酯[SMD=-0.12，95%CI（-0.29，-0.06），P=0.18]。结论：亚麻籽及其功能成分能够有效改善T2DM患者的多项指标，但对T2DM患者血脂方面的影响需进一步研究。

关键词：亚麻籽;2型糖尿病;Meta分析

亚麻籽富含α-亚麻酸、亚麻木酚素、亚麻籽蛋白、纤维素及亚麻胶等多种功能性营养成分。研究发现，亚麻籽及其功能成分有降血糖、降血脂等作用[1-3]，但目前已发表的关于亚麻籽对T2DM患者干预的文献结果尚不一致。本研究收集了目前已发表的亚麻籽及其功能成分与T2DM患者的随机对照研究（RCT），并进行整理分析，以评估亚麻籽及其功能成分是否可以改善2型糖尿病患者的糖脂代谢情况。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验。（2）研究对象：2型糖尿病成年患者且没有其他明显疾患。2型糖尿病的诊断标准采用美国糖尿病协会标准（2014年）。（3）干预措施：试验组中2型糖尿病患者服用亚麻籽油胶囊或者亚麻籽粉或从亚麻籽中提取的ALA胶囊或亚麻木酚素;对照组中2型糖尿病患者为普通饮食或者服用红花油安慰剂等。（4）结局指标：反应2型糖尿病情况的相关研究指标包括空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素水平、总胆固醇以及甘油三酯等。

1.1.2 排除标准 （1）非随机对照试验;（2）试验纳入、排除标准不明确;（3）结局指标不明确;（4）亚麻籽联合其他药物作为干预措施;（5）信息或者数据不完全，无法提取相关数据的文献。

1.2 文献检索

通过计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、CBM、PubMed、EMBASE、Cochrane、Web of science、Clinical Trials等数据库;检索时间：各文献库建库至2021年1月。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索，英文的检索词为flax、flaxseed、linum、linseed、diabetes mellitus、type 2。中文检索词为亚麻籽、亚麻籽油、亚麻木酚素、2型糖尿病。

1.3 文献数据提取

由2名研究人员按照纳入排除标准完成文献检索、筛选、质量评估和一般信息提取，且与第3名研究人员协商解决分歧。文献一般信息提取包括第一作者姓名、发表年份、试验组和对照组的患者数、干预措施、干预周期、结果指标。

1.4 文献偏倚风险评价

根据Cochrane的偏倚风险工具对筛选后的文献进行评价。评价内容包括：（1）随机序列的产生;（2）分配隐藏;（3）盲法（对研究者、干预对象、研究结果是否使用盲法）;（4）结果数据的完整性;（5）选择性结局报告;（6）是否存在其他偏倚。6个方面均按照“低风险”“不清楚”“高风险”进行评价，再根据评价结果用RevMan5.3系统评价工具绘制偏倚风险汇总图。

1.5 统计学分析

采用RevMan5.3进行Meta分析。计量资料用标准均数差（standard-mean-difference，SMD）及其95%的可信区间（95%CI）表示，P<0.05表示差异具有统计学意义。采用I2检验对研究结果进行异质性检验，P>0.1、I2≦50%，可以固定效应模型进行合并效应;若 P≤0.1、I2 >50%，说明异质性较大，可以采用亚组分析寻找异质性来源或用敏感性分析检验结果稳定性，或者直接使用随机效应模型进行分析。

2 结果与分析

2.1 检索结果

共检索出234篇参考文献。用NoteExpress3.2.0筛去重复的55篇，剩余179篇。由两名研究人员初步阅读题目、摘要，去除144篇，初步纳入35篇。依据制定的排除与纳入标准，排除24篇（非RCT实验2篇，无完整数据2篇、无所需结局指标8篇、无2型糖尿病诊断标准或排除相关疾病10篇、亚麻籽联合其他药物干预2篇），最终纳入11篇文献[4-14]。

2.2 纳入研究的基本情况

从最终纳入的11篇文献中提取了12组干预对照试验数据，共有607名T2DM患者参与，其中试验组312名，對照组295名。发表的年限为2007—2019年（表1）。

2.3 文献质量评价

纳入文献中3篇[4，9，10]为计算机生成随机数法，评价为低风险;剩余的8篇[5-8，11-14]未明，评价为不清楚。1篇[4]明确分配隐藏的方法为不透明的密封信封中，评价为低风险;其余均未报告分配隐藏，评价为不清楚。有2篇[4，11]为单盲、5篇[6，7，9，10，14]为双盲，评价为低风险;其余4篇[5，8，12，13]未明确报告是否采用盲法，评价为不清楚。8篇[5-8，10-13]随机对照试验患者未失访，依从性较好;3篇[4，9，14]随机对照试验分别失访1人[4]、5人[9]、14人[14]。纳入的11篇文献患者人群资料基线相似性均较好（图1）。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 糖化血红蛋白 共纳入10项RCT试验[4-9，11，12，14]，试验组222名患者、对照组205名患者。采用固定效应模型合并效应统计量，异质性检验（P=0.53，I2=0%），无异质性。Meta分析结果显示，[SMD=-0.29，95%CI（-0.48，-0.10），P=0.003]，差异有统计学意义（图2）。

2.4.2 空腹血糖 共纳入12项RCT试验[4-14]，试验组312名患者、对照组295名患者。采用固定效应模型合

并统计量，异质性检验（P<0.000 01，I2=89%），异质性较大，故采用随机效应模型，异质性无变化。12项研究合并效应量结果显示，试验组和对照组差异不具有统计学意义[SMD=-0.46，95%CI（-1.00，-0.07），P=0.09]（图3）。进行异质性检验，异质性来源于Taylor等[12]和Thakur等[13]的研究，可能与干预措施与其他研究不同有关。剔除后使用固定效应模型进行效应量合并，异质性变小（P=0.15，I2=33%）。Meta分析结果显示，试验组和对照组空腹血糖的比较差值具有统计学意义[SMD=-0.28，95%CI（-0.47，-0.09），P=0.004]（图4）。

2.4.3 空腹胰岛素 共纳入8项RCT试验[5，6，9-12，14]，试验组179名患者、对照组169名患者。采用固定效应模型合并统计量，异质性检验（P=0.34，I2=12%），异质性较小。Meta分析的结果显示：试验组和对照组的空腹胰岛素的比较差异具有统计学意义[SMD=-0.29，95%CI（-0.50，-0.08），P=0.008]（图5）。

2.4.4 胰岛素抵抗指数 共纳入7项RCT试验[6，9-12，14]，试验组161名患者、对照组155名患者。采用固定效应模型合并统计量，异质性检验（P=0.96，I2=0%），无异质性。Meta分析结果显示，试验组和对照组的胰岛素抵抗指数比较差异具有统计学意义[SMD=-0.26，95%CI（-0.48，-0.04），P=0.02]（图6）。

2.4.5 总胆固醇 共纳入9项RCT试验[4，6-11，13，14]，试验组269名患者、对照组263名患者。采用固定效应模型合并统计量，异质性检验（P<0.000 01，I2=87%），异质性较大。采用随机效应模型合并统计量，异质性未改变。9项研究合并效应量结果显示，试验组和对照组差异不具有统计学意义[SMD=-0.46，95%CI（-0.97，-0.05），P=0.08]（图7）。异质性来源于Thakur等[13]和Soltanian等[4]研究，可能与干预措施与其他研究不同有关。排除两篇[4，13]可能会造成异质性的文章，异质性降低（P=0.15，I2=36%）。Meta分析结果显示，实验组和对照组差异不具有统计学意义[SMD=-0.15，95%CI（-0.43，-0.12），P=0.28]。

2.4.6 甘油三酯 共納入9项RCT试验[4，6-11，13，14]，试验组269名患者、对照组263名患者。采用固定模型合并效应量，异质性检验（P=0.88，I2=0%）无异质性。Meta分析的结果显示，试验组和对照组的甘油三酯比较差异不具有统计学意义[SMD=-0.12，95%CI（-0.29，-0.06），P=0.18]（图8）。

2.5 发表偏倚

对纳入10项研究以上且有统计学意义的指标进行发表偏倚评估。糖化血红蛋白漏斗图中散点比较均匀分散在无效线两侧，存在发表偏倚的可能性较小（图9）;空腹血糖漏斗图中散点比较集中在无效线右侧，且有个别文献散落的发表偏倚（图10）。

3 讨论

目前，亚洲为T2DM流行的主要地区，不健康的饮食方式成为T2DM流行的重要因素[15]。本研究检索国内外相关文献进行Meta分析，综合定量评价亚麻籽及其功能成分对T2DM患者的作用。在剔除Thakur[13]这篇高

偏倚风险文献后，亚麻籽及其功能成分对T2DM患者的干预在空腹血糖方面变得有益，可能与Thakur等人的干预措施（亚麻胶口香糖放入小麦薄饼中）与其他研究的干预措施不同有关。亚麻籽中含有的ALA形式的ω-3脂肪酸对血糖控制有积极作用[16]。另外，亚麻木酚素对磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）有抑制作用，可以通过抑制糖异生来减少葡萄糖的产生，从而有助于血糖的控制[17]。空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数试验组均低于对照组（P），说明亚麻籽及其功能成分能有效降低T2DM患者的空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数。究其原因可能为亚麻籽中的膳食纤维减缓葡萄糖的吸收，从而减轻胰岛素产生的需要[18]。Sun等[19]发现，亚麻木酚素可以通过增强AMPK磷酸化来降低胰岛素抵抗指数。

对总胆固醇、甘油三酯干预的效果不明显，可能与纳入研究中大多数研究使用了富含多不饱和脂肪酸或n-6多不饱和脂肪酸作为对照有关，混淆了亚麻籽及其功能成分制品的干预效果[20]。另外，亚麻籽各种成分的协同作用对降低血脂很重要，纳入的研究中大多研究只用到了亚麻籽的一种成分作为干预措施，对干预结果也会有影响[21]。Dodin等[22]、Geleijnse等[23]研究发现，补充亚麻籽可以增加血液中的二十二碳五烯酸（DPA）和二十碳五烯酸（EPA）水平，EPA和DHA可以通过阻断脂肪细胞和巨噬细胞产生的恶性循环来增加脂联素的分泌[24]。Gomes等[6]研究发现，T2DM患者每日服用3 gALA，服用60天后，患者体内脂联素水平会升高，说明长期补充亚麻籽及其功能产品会改善甘油三酯的水平。Delfin等[25]提出增加胆汁酸的合成是亚麻籽降低胆固醇的重要机制之一。

综上所述，亚麻籽及其功能成分可以在一定程度上可以改善T2DM患者的症状。因此，T2DM患者可以在日常生活中通过食用亚麻籽及其功能成分制品来改善自身情况。

本研究不足：研究了亚麻籽以及其所有功能成分对T2DM患者的影响，因此无法根据剂量做亚组分析;纳入的研究数量不够，不能以干预类型分类（亚麻籽、亚麻籽油、亚麻木酚素等）做亚组分析。提示以后要多纳入高质量的文献，并且比较亚麻籽不同的处理方式对治疗效果的影响。

参考文献

[1]张莹.生活方式干预助力2型糖尿病预防与缓解[J].医学综述，2020，26（21）：4161-4164.

[2]Goh Y K，Clandinin M T，Jumpsen J A，et al.Effect of ω3 fatty acid on plasma lipids，cholesterol and lipoprotein fatty acid content in NIDDM patients[J].Diabetologia，1997，40（1）：45-52.

[3]王維义，许帅强，何宏燕，等.亚麻籽的营养成分及功能研究进展[J].中国油脂，2020，45（4）：83-85.

[4]Soltanian N，Janghorbani M.Effect of flaxseed or psyllium vs.placebo on management of constipation，weight，glycemia，and lipids：a randomized trial in constipated patients with type 2 diabetes[J].Clinical Nutrition ESPEN，2019（29）：41-48.

[5]Barre D E，Mizier-Barre K A，Griscti O，et al.High Dose flaxseed oil supplementation may affect fasting blood serum glucose management in human Type 2 diabetics[J].Journal of Oleo Science，2008，57（5）：269-273.

[6]Gomes P M，Hollanda-Miranda W R，Beraldo R A，et al.Supplementation of α-linolenic acid improves serum adiponectin levels and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes[J].Nutrition，2015，31（6）：853-857.

[7]Hasaniani N，Rahimlou M，Ramezani Ahmadi A，et.The effect of flaxseed enriched yogurt on the glycemic status and cardiovascular risk factors in patients with Type 2 diabetes mellitus：randomized，open-labeled，controlled Study[J].Clinical Nutrition Research，2019，8（4）：284.

[8]Mani U V，Mani I，Biswas M，et al.An Open-Label Study on the Effect of flax seed powder（Linum usitatissimum ）supplementation in the management of diabetes mellitus[J].Journal of Dietary Supplements，2011，8（3）：257-265.

[9]Pan A，Sun J，Chen Y，et al.Effects of a flaxseed-derived lignan supplement in Type 2 diabetic patients：a randomized，double-blind，cross-over trial[J].J.Gagnier.PLoS One，2007，2（11）：e1148.

[10]Raygan F，Taghizadeh M，Mirhosseini N，et al.A comparison between the effects of flaxseed oil and fish oil supplementation on cardiovascular health in type 2 diabetic patients with coronary heart disease：a randomized，double-blinded，placebo-controlled trial[J].Phytotherapy Research，2019，33（7）：1943-1951.

[11]Ricklefs-Johnson K，Johnston C S，Sweazea K L.Ground flaxseed increased nitric oxide levels in adults with type 2 diabetes：a randomized comparative effectiveness study of supplemental flaxseed and psyllium fiber[J].Obesity Medicine，2017（5）：16-24.

[12]Taylor C G，Noto A D，Stringer D M，et al.Dietary milled flaxseed and flaxseed oil improve N-3 fatty acid status and do not affect glycemic control in individuals with well-controlled Type 2 diabetes[J].Journal of The American College of Nutrition，2010，29（1）：72-80.

[13]Thakur G，Mitra A，Pal K，et al.Effect of flaxseed gum on reduction of blood glucose and cholesterol in type 2 diabetic patients[J].International Journal of Food Sciences and Nutrition，2009，60（sup6）：126-136.

[14]Zheng J-S，Lin M，Fang L，et al.Effects of n-3 fatty acid supplements on glycemic traits in Chinese type 2 diabetic patients：a double-blind randomized controlled trial[J].Molecular Nutrition & Food Research，2016，60（10）：2176-2184.

[15]Zheng Y，Ley S H，Hu F B.Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications[J].Nature Reviews Endocrinology，2018，14（2）：88-98.

[16]Hutchins A M，Brown B D，Cunnane S C，et al.Daily flaxseed consumption improves glycemic control in obese men and women with pre-diabetes：a randomized study[J].Nutrition Research，2013，33（5）：367-375.

[17]Hallund J，Tetens I，Bügel S，et al.The effect of a lignan complex isolated from flaxseed on inflammation markers in healthy postmenopausal women[J].Nutrition，Metabolism and Cardiovascular Diseases，2008，18（7）：497-502.

[18]Au M M C，Goff H D，Kisch J A，et al.Effects of soy-soluble fiber and flaxseed gum on the glycemic and insulinemic responses to glucose solutions and dairy products in healthy adult males[J].Journal of The American College of Nutrition，2013，32（2）：98-100.

[19]Sun J，Tang Y，Yu X，et al.Flaxseed lignans alleviate high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance in mice：potential involvement of AMP-activated protein kinase[J].Journal of Functional Foods，2016（24）：482-491.

[20]Pan A，Yu D，Demark-Wahnefried W，et al.Meta-analysis of the effects of flaxseed interventions on blood lipids[J].The American Journal of Clinical Nutrition，2009，90（2）：288-297.

[21]Hadi A，Askarpour M，Salamat S，et al.Effect of flaxseed supplementation on lipid profile：an updated systematic review and dose-response meta-analysis of sixty-two randomized controlled trials[J].Pharmacological Research，2020（152）：104622.

[22]Dodin S，Cunnane S C，Masse B，et al.Flaxseed on cardiovascular disease markers in healthy menopausal women：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Nutrition，2008，24（1）：23-30.

[23]Geleijnse J M，de Goede J，Brouwer I A.Alpha-Linolenic acid：is it essential to cardiovascular health[J].Current Atherosclerosis Reports，2010，12（6）：359-367.

[24]Itoh M，Suganami T，Satoh N，et al.Increased Adiponectin secretion by highly purified eicosapentaenoic acid in rodent models of obesity and human obese subjects[J].Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2007，27（9）：1918-1925.

[25]Rodriguez-Leyva D，Weighell W，Edel A L，et al.Potent antihypertensive action of dietary flaxseed in hypertensive patients[J].Hypertension，2013，62（6）：1081-1089.

Effects of Flaxseed and Its Functional Components in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus：A Meta-analysis

CHEN Mei-qing，ZHU Run-ze，TAN Jie-wen，MO Guang-ju，ZHAO Wen-hong

（School of Public Health，Bengbu Medical College，Bengbu 233000，China）

Abstract：Objective To evaluate the effects of flaxseed and its functional components on multiple indexes in patients with type 2 diabetes.Method RCTs of flaxseed and its functional components in patients with T2DM were included in a computer retrieval database，and the retrieval time was from database establishment to January 2021.Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Result A total of 12 studies involving 607 patients with T2DM were included.After intervention with flaxseed and its functional components in patients with T2DM，HbA1c decreased[SMD=-0.29，95%CI（-0.48，-0.10），P=0.003].Fasting blood glucose decreased[SMD=-0.28，95%CI（-0.47，-0.09），P=0.004];Fasting insulin decreased[SMD=-0.29，95%CI（-0.50，-0.08），P=0.008];Insulin resistance index decreased[SMD=-0.26，95%CI（-0.48，-0.04），P=0.02];The intervention effect on total cholesterol and triglyceride was not obvious，total cholesterol[SMD=-0.46，95%CI（-0.97，-0.05），P=0.08];Triglyceride[SMD=-0.12，95%CI（-0.29，-0.06），P=0.18].Conclusion Flaxseed and its functional components can effectively improve multiple indexes in patients with T2DM.However，the effect on blood lipid in T2DM patients needs further study.

Keywords：flaxseed;type 2 diabetes（T2DM）;Meta-analysis

基金項目：一流专业建设点-食品卫生与营养学专业（项目编号：皖教秘（高）[2021]22号）;蚌埠医学院自然科学重点项目（项目编号：2020byzd041）。

作者简介：陈美庆（1997— ），女，硕士研究生，研究方向：营养与食品卫生。

通信作者：赵文红（1967— ），女，教授，研究方向：公共营养。