乳腺纤维瘤病样化生性癌3例临床病理分析

田小丽，黄文先，袁静萍

乳腺化生性癌为一组罕见的异质性乳腺浸润性癌，占浸润性乳腺癌的0.2%～1%，其特征在于肿瘤性上皮向鳞状细胞和(或)间叶样成分分化，间叶样成分包括但不限于梭形、软骨样和骨细胞等。WHO(2019)乳腺肿瘤分类中乳腺纤维瘤病样化生性癌(fibromatosis-like metaplastic carcinoma, FLMC)是化生性癌的独立类型，以梭形细胞增生为主要表现，细胞形态温和，可见局部复发和转移，预后相对较好，临床罕见，无特殊的临床特征及影像学表现，易误诊或漏诊。本文回顾性分析3例FLMC的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断、治疗及预后，旨在提高对该肿瘤的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2016年1月～2021年5月武汉大学人民医院确诊的3例FLMC，患者均为女性，年龄43～58岁。发现肿块2周～1年，3例均为首次发现。肿瘤直径2.3～4.3 cm。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片，HE染色。免疫组化染色采用SP法。一抗p63、SMA、desmin、CK、CK5/6、CK34βE12、β-catenin、Ki-67购自Dako公司，ER、HER-2、PR购自Roche公司。

2 结果

2.1 临床特征例1女性，54岁，因发现右侧乳腺肿块2周就诊。CT示右侧乳腺肿块大小3.1 cm×2.4 cm，边缘毛刺，乳腺癌可能。切除右侧乳腺肿块送病理检查。例2女性，58岁，因发现左侧乳房包块1年伴轻度疼痛就诊。超声示左侧乳腺见一大小2.3 cm×1.4 cm低回声光团，形态不规则，边缘毛糙，内部回声不均，内见强回声光斑，未见明显血流信号。考虑BI-RADS 4c类。彩超检查示双侧腋下见数个淋巴结回声，边界清，左侧腋窝其中一淋巴结直径约1 cm，右侧腋窝其中一淋巴结直径约1.5 cm。切除左侧乳腺肿块送病理检查。例3女性，43岁，发现右侧乳腺包块1个月，伴压痛，肿块质硬，活动度可。钼靶示右侧乳腺团块状密度增高影，大小4.3 cm×3.9 cm，边界清，可见斑点状钙化灶，双侧腋窝未见增大淋巴结影，考虑BI-RADS 4a类。行B超引导下右侧乳腺肿块+腋窝淋巴结穿刺活检。

2.2 病理检查眼观：例1：切开乳腺组织见一直径3 cm的卵圆形肿物，边界不清，无包膜，切面均质灰白色，质硬，未见出血、坏死及钙化。例2：切开乳腺组织见一大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm灰白色肿物，切面灰白色，质中，边界清。例3：穿刺标本，灰白色细线样物9条，直径0.2 cm，长1.1～1.7 cm。镜检：乳腺组织正常小叶结构消失，肿瘤主要由淡嗜酸性胞质的温和梭形细胞构成，细胞核细长，两端呈锥形，染色质细腻，未见明显核分裂象，梭形细胞呈波浪状、交错的束状和长束状排列，梭形细胞间可见局灶鳞状细胞巢(图1A)，可见梭形细胞包绕正常乳腺导管上皮(图1B)和神经(图1C)，肿瘤呈指状浸润临近组织，间质具有不同程度的胶原化(图1D)。免疫表型：肿瘤细胞p63(图2A)、SMA(图2B)、CK、CK5/6和CK34βE12(图2C)均阳性，desmin、ER、HER-2、PR和β-catenin均阴性，Ki-67增殖指数约5%(图2D)，PTEN(阳性，未缺失)，p53(散在阳性，野生型)。

图1 FLMC的组织学特征：A.肿瘤由温和的梭形细胞构成，其间见鳞状细胞巢；B.梭形细胞包绕正常乳腺导管上皮；C.梭形细胞包绕神经；D.肿瘤呈指状浸润临近组织，间质具胶原化 图2 FLMC中蛋白的表达，SP法：A.p63阳性；B.SMA阳性；C.CK34βE12阳性；D.Ki-67增殖指数约5%

2.3 病理诊断3例均为FLMC。

2.4 治疗及预后例1行右侧乳腺+腋窝淋巴结切除术，淋巴结未见癌转移，术后未行放、化疗。例2行左侧乳腺切除+前哨淋巴结活检，淋巴结未见转移，术后未行放、化疗。例3右侧腋窝淋巴结穿刺活检涂片见个别核异质细胞，按6TCb方案行新辅助化疗后行右侧乳腺+腋窝淋巴结切除术。腋窝淋巴结无癌转移、有化疗反应5枚，无癌转移、无化疗反应9枚。新辅助治疗反应Miller-Payne分级系统评估：2级。RCB分级系统评估：RCB 2.618，分级：RCB-Ⅱ。PD-L1免疫组化(SP142)：1%

3 讨论

1999年Gobbi等选取了具有化生特征的241例乳腺肿瘤，对其中30例低级别梭形细胞占95%以上的病例进行调查，研究发现虽然肿瘤局部复发率高，但未见淋巴结复发或远处转移。因此，他们提出了“具有显著纤维瘤样的化生性乳腺肿瘤”的概念[1]。Sneige等[2]回顾性分析24例具有相同定义的病例，发现局部复发2例，肺转移2例。因此，他们提出使用“低级别纤维瘤病样梭形细胞癌”术语。此外，Lamovec等[3]报道1例淋巴结转移病例。FLMC在WHO(2019)乳腺肿瘤分类中被归类为一种特殊类型的化生性癌。

FLMC多见于绝经后妇女，患者年龄范围40～85岁，目前未见男性患者相关报道。病变主要表现为快速生长且可触及的实性肿块，质硬，无压痛，活动度差，直径1～7 cm。影像学无特征性改变，诊断可从考虑良性病变到高度怀疑恶性肿瘤[4-6]。

FLMC镜下表现为95%以上的肿瘤由淡嗜酸性细胞质的温和梭形细胞构成，细胞核细长，两端呈锥形，染色质细腻，显示轻度核不典型性，未见高级别核。梭形细胞通常呈波浪状、交错的束状或长束状排列，常呈指状浸润临近的乳腺实质。间质具有不同程度的胶原化。常见梭形细胞到肥胖梭形细胞的过度,局灶鳞化可见。肿瘤细胞p63均阳性，角蛋白经常阳性，一般ER、PR、HER-2均阴性。

从分子的角度分析，与非特殊类型的三阴型乳腺癌相比，PIK3CA、PIK3R1和PTEN基因突变在化生性癌中出现更为频繁[7]。与其他类型的化生性癌相比，TERT启动子突变与具有梭形细胞形态的化生性癌相关[8-9]。与基质产生或高级别的化生性癌亚型相比，TP53突变在梭形细胞化生性癌或其他低级别化生性癌中似乎不太常见[9]。此外，Victoor等[10]在1例FLMC中检测出GNAS基因突变(GNAS c.601C > T p.(Arg201Cys)。本组3例PTEN和p53均未见突变。

鉴别诊断：乳腺温和的梭形细胞增生性病变的诊断中需要考虑到FLMC。尽管组织学上类似于良性间叶性肿瘤，但FLMC是一种上皮恶性肿瘤，应予以重视。其鉴别诊断包括结节性筋膜炎、炎性肌纤维母细胞瘤、假性血管瘤样间质增生和纤维瘤病。(1)结节性筋膜炎：病史一般较短，病变表浅，生长迅速，边界不清，常见红细胞外渗，SMA阳性，上皮标志物阴性。(2)炎性肌纤维母细胞瘤：由增生的梭形肌纤维母细胞、纤维母细胞和炎症细胞3种成分构成，vimentin、ALK、actin、SMA和S-100均阳性，CK(AE1/AE3)阴性。(3)假性血管瘤样间质增生：良性乳腺间质肌纤维母细胞增生性瘤样病变，裂隙状腔隙内既可无细胞衬覆，也可衬覆细长的肌纤维母细胞，细胞无异型，常分布于小叶内或小叶间。腔隙衬覆细胞vimentin、CD34和desmin均阳性。(4)纤维瘤病：单形性纤维母细胞增生，多平行呈束状排列，侵袭性生长，延伸至乳腺实质，腺体陷入其中，β-catenin阳性，灶性表达actin，CK(AE1/AE3)和p63阴性。

FLMC是一种惰性肿瘤，预后优于一般的化生性癌。肿瘤局部复发可见，主要是由于肿物切除不完整导致的[1]，远处转移和淋巴结转移罕见报道[2-3]，治疗首选手术完整清除[1, 11]。由于淋巴结转移的可能性较低，一般不建议行腋窝淋巴结清扫。辅助放疗或化疗是否有助于降低局部复发或转移的风险尚未得到证实，但一些学者主张体积较大的肿瘤术后辅助放疗[2, 11]。本组例3由于肿瘤体积较大，术前接受了新辅助化疗，疗效欠佳，提示新辅助化疗可能不适宜于FLMC。

FLMC是化生性癌的一种独立类型，表现为温和的梭形细胞增生，预后较好，临床罕见，无特殊临床表现及影像学表现，易误诊或漏诊。若乳腺肿瘤表现为温和的梭形细胞增生性病变需考虑FLMC可能。