T细胞免疫在带状疱疹神经痛机制中的研究进展*

带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 是由潜伏在感觉神经节中的水痘-带状疱疹病毒 (varicella-zoster virus,VZV)重新激活导致的局限性皮疹。HZ病人皮疹的特征主要是在身体一侧沿感觉神经节相应节段，从脊柱到躯干前分布的条带状皮疹，其分布区域通常较窄且常常出现剧烈疼痛。带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)是HZ病人最常见的慢性并发症之一。流行病学数据表明 ，在中国 HZ的患病率为 7.7%，其中 29.8% 的 HZ 病人发展为PHN，HZ 和 PHN 的发病率及患病率均有随年龄增加而升高的趋势。PHN一旦发生后，若治疗不当疼痛可迁延数年甚至数十年，病人因此遭受巨大痛苦，重则丧失正常工作乃至生活能力，给个人和社会带来极大的医疗保健与经济上的负担。目前临床上有不少治疗PHN 的方法，但治疗效果大多不尽如人意，这与我们未完全了解其发病机制有关。近期，国内外的研究提示PHN与人体免疫应答关系密切，T淋巴细胞亚群作为免疫系统的重要组成成分，参与了机体中各种重要的免疫应答，其可能通过直接接触或分泌细胞因子的方式发挥免疫功能并参与到PHN的发生中。针对PHN的免疫应答研究对于探究其具体发病机制以及寻找潜在的治疗靶点具有重要意义。因此本文旨在对T淋巴细胞在带状疱疹神经痛发生发展机制中的研究进展作一综述。

一、T淋巴细胞

根据T淋巴细胞的表型和功能特征，可以将其分为不同的亚群。最常见的分类方法之一是根据成熟T细胞表达的CD抗原将T细胞分为CD4T细胞与CD8T细胞。CD8T淋巴细胞功能亚群主要包括杀伤性T细胞 (cytoxic T lymphocyte, Tc) 和抑制性T细胞，其中又根据Tc分泌细胞因子的不同分为Tc1与Tc2。Tc1主要产生白细胞介素2 (interleukin 2,IL-2)、γ-干扰素 (interferon γ, IFN-γ)、肿瘤坏死因子-β(tumor necrosis factor β, TNF-β)等，参与介导了细胞毒性T细胞的细胞毒活性；而Tc2主要产生IL-4、IL-5等，起到了对B细胞的辅助调节作用。CD4T淋巴细胞根据T细胞在免疫应答中发挥的作用可以分为辅助性T细胞 (helper T cell, Th)、细胞毒性T细胞和调节性T细胞 (regulatory T cell, Treg)。其中Th主要包含Th1、Th2以及Th17。众所周知，Th1细胞能够分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α等细胞因子，而Th2细胞产生包括IL-4、IL-6、IL-10、IL-13等细胞因子。Th17细胞产生强有力的促炎性细胞因子IL-17，它与许多炎症反应有关。而Treg亚群通过释放IL-10和转化生长因子-β等抗炎性细胞因子发挥抗炎作用。

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二、T淋巴细胞与带状疱疹

现有研究表明，细胞介导的免疫改变是HZ发生的确切危险因素。已有的病例报道显示在免疫功能低下、淋巴瘤、接受免疫抑制治疗、以及一些接受器官移植的病人中HZ的发病率较高，这可能与机体T细胞的功能减弱或数量减少有关。值得注意的是，HZ病人在典型皮疹出现前，T细胞亚群比值 (CD4T/CD8T)就已经开始下降，而在出现皮疹以后，这一比值逐渐升高并在皮损消退后恢复到正常范围，这可能是VZV特异性免疫逐渐增强的表现，提示免疫失衡可能是病毒激活的原因之一。赵晓玲等发现HZ病人T细胞亚群比值与病人的疼痛程度呈相关性，即免疫状态越差的病人其疼痛程度越严重。此外，从T淋巴细胞亚群上来看，CD4T细胞与疼痛程度的相关性最大。

从DIVA-GIS数据库(http://www.diva-gis.org/)免费获取DIVA-GIS(Version 7.5)软件包和中国地形高程图。中国行政区划矢量地图来源于国家基础地理信息中心(http://nfgis.nsdi.gov.cn/)，地图比例尺为1∶4000000。在DIVA-GIS软件中，以中国行政区划矢量图和高程图为底图，导入紫玉兰地理分布数据，绘制实际地理分布图。利用与DIVA-GIS耦合的BIOCLIM模型，分别预测紫玉兰的当前适生区和未来潜在分布区。

另外还有一些国内研究提示了HZ病人T淋巴细胞亚群受损的证据。赵阳等对35例HZ病人和30例健康成人的外周血进行流式细胞检测，发现HZ病人外周血及皮损组织中CD4T淋巴细胞自噬水平同步增高。王璐等对33例HZ急性期病人和20例健康志愿者的外周血进行流式细胞检测时发现，HZ病人外周血T淋巴细胞亚群凋亡率增加。这些研究提示了病人感染VZV后可能会导致机体T淋巴细胞亚群数量进一步减少。对于T淋巴细胞是否在HZ的发展中起到一定作用这一问题，Ku等在对带有人类皮肤移植物的严重联合免疫缺陷小鼠进行实验后发现，VZV通过T细胞转移至皮肤，且记忆性T细胞的免疫监视可能促进了VZV的转移。此外，González-Motos等通过研究VZV对于白细胞迁移的可能调节机制，发现VZV病毒颗粒可以增强T细胞迁移，并在此基础上提出T细胞可能在VZV再激活及其全身性传播过程中发挥重要作用。Arnold等采用感染猴水痘病毒 (simian varicella virus, SVV)的恒河猴模型，发现T细胞可能负责将SVV转运至神经节。SVV和VZV高度同源，且两者在致病机制上较为相似，因此这一动物模型研究的结果可能也同样适用于VZV。

诸多研究表明，并发PHN的HZ病人，其细胞介导的免疫功能普遍低下，主要表现为T淋巴细胞亚群数量的绝对值降低。Abendroth教授团队分别对2例不同发病阶段的HZ病人的神经节进行了组织学研究，并同2例未感染过VZV的死亡病人尸检结果进行对照，发现HZ病人的神经节组织中浸润有不同比例和数量的免疫细胞：1例因吸入性肺炎死亡的病人在死亡前17天身患HZ，其皮疹主要位于左侧腰部，通过对皮疹部位对应的L神经节进行尸检后发现，该样本处浸润有大量CD4T细胞；而对另1例同时罹患有急性白血病与PHN的HZ病人右侧T神经节研究发现，其CD4T细胞和CD8T细胞比值显著下降。9个月后，对同一病人再次行手术切除了右侧T神经节，发现局部浸润的CD4T细胞和CD8T细胞比值进一步下降。这项研究探索了HZ发展为PHN过程中神经节中免疫细胞亚群的变化，表明在此期间免疫细胞会渗入神经节，而CD4和CD8T细胞是该过程的关键亚群。Wei等采用免疫球蛋白和补体蛋白作为体液免疫标记，同时选择T淋巴细胞和自然杀伤 (natural killer, NK)细胞作为细胞免疫标记，研究了共139例HZ病人和14名健康对照组外周血的免疫应答特征。该研究发现HZ病人外周血CD4T细胞和CD8T细胞的绝对数量明显降低，推断这可能是VZV高度激活的结果；而在老年HZ病人的外周血中，PHN组病人的CD8T细胞数量明显低于非PHN组，故由此得出CD8T细胞在老年HZ病人的PHN发生中起到了重要作用。

三、T淋巴细胞与带状疱疹后神经痛

目前认为，PHN发生主要与病毒复制引起的神经损伤和炎性反应导致外周及中枢感觉神经元敏化(sensitization)有关。涉及的免疫细胞主要包括T淋巴细胞、巨噬细胞、小胶质细胞等。其中T淋巴细胞作为细胞免疫的重要组成部分，在PHN的发生发展中起了重要作用。

1. T淋巴细胞

综上所述，T淋巴细胞亚群在HZ的发生发展，VZV再激活，和PHN发生中都起到了关键作用。

T淋巴细胞分泌的细胞因子可能与PHN的发生也密切相关。Gowrishankar等对3例皮疹消退1～3个月的HZ病人捐献的共计7个神经节进行尸检发现，这些神经节部位有大量免疫细胞浸润，主要由非细胞毒性CD8T细胞组成，而CD8T细胞并不围绕被感染的神经元，这一特点表明HZ病人的免疫调控可能不依赖于T细胞的直接接触，而是细胞因子、趋化因子等物质。此外，近年来大量以啮齿动物为模型的研究都证实了T淋巴细胞亚群通过分泌细胞因子的方式参与了神经病理性疼痛的相关机制（见表1）。

Bai等的研究发现，TNF-α可能参与到介导大鼠选择性神经损伤后脊髓背根神经节与脊髓中CXCL12的表达上调中，而通过胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK)激活的CXCL12/CXCR4信号则促进了神经病理性疼痛的发生和维持。Day等研究了部分坐骨神经结扎后的IL-17野生型 (IL-17) 和敲除型 (IL-17) 小鼠受损神经的伤害性敏感性、免疫细胞浸润、髓过氧化物酶活性以及多种细胞因子和阿片肽的表达。结果发现IL-17敲除型小鼠痛觉超敏反应减轻，受损神经中炎性细胞浸润和促炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IFN-γ水平明显降低，抗炎性细胞因子IL-10和IL-13水平降低，提示IL-17可能是治疗神经病理性疼痛的潜在靶点。 Sun等对于IL-17也进行了相关研究，以大鼠脊神经结扎模型为基础，分析了神经病理性疼痛维持期脊髓内CD4T细胞的浸润和IL-17的表达，并观察了中枢炎症反应和星形胶质细胞的激活情况。结果表明IL-17可能通过促进星形胶质细胞的增殖和促炎性细胞因子的分泌导致神经病理性疼痛的发生。

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2. 细胞因子

然而，T淋巴细胞参与PHN的具体机制仍尚未明确，但有关其参与神经病理性疼痛机制的研究可以起到一定的参考作用。Costigan等研究了坐骨神经分支选择性损伤(spared nerve injury, SNI)的成年大鼠和新生大鼠，通过比较两者脊髓背角基因表达谱，证明了周围神经损伤后，脊髓背角中的T淋巴细胞浸润和活化促进了痛觉超敏的发展。而Moalem等从坐骨神经损伤杂合大鼠的脾脏中提取了具有不同细胞因子分泌谱的Th1与Th2的极化群体，并将产生促炎性细胞因子的Th1细胞移植到裸鼠体内，结果显示裸鼠的痛觉超敏反应增强并达到与杂合子供体大鼠相似的水平。与此相反的是，将产生抗炎性细胞因子的Th2细胞移植到杂合子大鼠体内，则显著减轻了它们的疼痛过敏性。

从图5中可以看出，带载无转向工况下，最大行进阻力约为480N(图2中X与Z向的合力，下同)，至多两人即可操作；但增加2°/s的转向角速度后，行进阻力峰值增至约1 450N，已超过3个人的操作上限。因此在带载工况下，利用梯形机构实现转向操作较为费力，与实际使用情况相符。

除了研究Th，Treg也是另一研究热点。Luchting等纳入了26名患有慢性神经病理性疼痛病人，研究其全身的T淋巴细胞亚群和T淋巴细胞相关细胞因子谱，发现与健康对照组相比，神经病理性疼痛病人存在Th17/Treg比例失衡，表现为Treg细胞亚群增加，而与之对应的Th17细胞则相应减少。Xing等借助流式细胞仪分析了76例急性HZ病人和38例健康志愿者的外周血T淋巴细胞亚群，发现急性HZ病人的T细胞功能受到损伤，且重度HZ病人Treg细胞中FoxP3的表达明显增加，提示在HZ病人尤其是重症HZ病人中Treg细胞活化增强可能会抑制抗病毒CD4T细胞的免疫应答，其在HZ向PHN的发展中可能起重要作用。有研究显示，Treg细胞的药理学扩增可以抑制神经病理性疼痛的发展，然而对于其如何参与调节神经病理性疼痛的发生和维持，目前尚未得到进一步阐明。在此基础上，Davoli-Ferreira等利用小鼠部分坐骨神经结扎模型，研究了Treg在神经病理性疼痛进展中的作用，发现Treg细胞主要在周围神经损伤部位浸润和增殖，通过降低Th1的反应从而抑制神经病理性疼痛的发展。此外，Treg细胞还间接减轻了感觉神经节水平上的神经元损伤和神经炎症，而IL-10信号也最终被确认为是Treg细胞对抗神经病理性疼痛发展的内在机制。因此，慢性神经病理性疼痛的发生与Th、Treg亚群之间存在重要联系，其中Th1、Th17可能促进了神经病理性疼痛的发生并维持其症状，而Th2、Treg则主要起到了与之相反的作用。

虽然目前有关免疫机制介导在神经病理性疼痛发生中的作用的研究较多，但其在PHN发生机制中的研究却并不充足。在Luchting等研究的基础上，陈晓彤等采用流式细胞仪检测 60 例老年PHN病人及 30 名健康对照者外周血中 Th17、Treg 水平，并用ELISA 方法检测外周血中IL-6、IL-10、IL-17及TNF-α的表达水平。发现PHN病人外周血 Th17的含量及 IL-6、IL-17 表达水平显著降低，Treg 细胞含量及 IL-10、TNF-α 表达水平显著升高，这可能是由于高水平的TNF-α诱导了Treg 细胞的生成，从而抑制Th17细胞的分化所导致，Th17/Treg比例失衡可能是老年 PHN 病人病程迁延不愈的一个重要原因。与此同时， Zhu等对49例急性HZ病人进行了研究，结果显示10例发展为PHN的病人，其外周血IL-6水平明显高于未发展为PHN的病人。因此，研究人员认为HZ急性期的炎症反应，尤其是IL-6可能与痛觉过敏和PHN的发生密切相关。许洁等选取120 例PHN病人，进行低频脉冲电治疗结合神经营养药物注射治疗，比较治疗前后病人的疼痛视觉模拟评分法 (visual analogue scale,VAS)评分，Th1/Th2 细胞因子水平及血清炎性因子水平，并研究VAS评分与二者的相关性。结果显示PHN病人治疗后的VAS评分显著低于治疗前，而IL-10、IL-1β及TNF-α水平与治疗前相比显著降低，相关性分析结果表明，治疗前后PHN 病人疼痛程度与炎性因子IL-1β和TNF-α及IL-10呈显著正相关。

T淋巴细胞可以通过产生神经调节剂或疼痛介质来控制疼痛状态，如细胞因子、趋化因子和生长因子等，在神经损伤以后这些神经和免疫细胞之间的相互作用是复杂的。截至目前，一些T淋巴细胞相关的细胞因子在神经病理性疼痛发生的作用机制中被逐渐阐明，如Treg通过IL-10对抗神经病理性疼痛；TNF-α通过一定的信号通路增强神经病理性疼痛。这些研究为T淋巴细胞亚群在PHN发生中的机制研究提供了一定方向，未来或将可以应用PHN小鼠模型对T淋巴细胞相关细胞因子在PHN产生中的作用机制作进一步研究，以拓宽我们对PHN免疫机制的了解。

四、结语与展望

综上所述，T淋巴细胞尤其是Th与Treg在带状疱疹神经痛的发生机制中有着重要作用，既往对机体免疫细胞亚群的研究常采用流式细胞技术。目前，随着新型检测方法如质谱流式细胞技术(cytometry by time-of-flight, CyTOF) 的发展和推广，有望能在更高通量更高精度水平全面标记免疫细胞，实现更精细的免疫细胞分型，为研究带状疱疹神经痛的免疫机制提供更先进技术，进而寻找新型治疗靶点。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。