EGFR与心脏重塑

刘依

摘要：心脏重塑通常被认为是心力衰竭进展中的关键过程。心肌肥大，炎症反应和心脏纤维化是与心脏重塑相关的主要病理变化。Egfr是表皮生长因子受体，编码跨膜酪氨酸激酶受体，用于TGFα家族中的信号配体，该受体利用细胞内MAP激酶途径。在这篇综述中，我们讨论了EGFR在心脏重塑中目前定义的作用，并总结了EGFR对心脏肥大，炎症反应和纤维化的作用。

关键词：EGFR、心脏重塑、心脏肥大、心脏纤维化、心脏炎症、

前言

心脏重塑定义为基因组，分子，细胞和组织间质改变，临床上表现为响应心血管损害和致病危险因素而改变心脏大小，形状和功能。心肌肥大，炎症浸润和纤维化是与心脏重塑有关的主要病理。

表皮生长因子受体（EGFR），也称为ErbB1受体，是一种受体酪氨酸激酶，在各种组织中表达并介导细胞增殖，分化，迁移和存活[2]。EGFR已经被证明是癌症治疗的治疗靶标 [3]。在心血管系统中，EGFR及其配体在调节多种细胞行为方面起着复杂的作用[4]最近，有研究发现，EGFR抑制作用可显着减轻链脲佐菌素所致的糖尿病性心脏病的损害。这些研究表明，EGFR拮抗作用可能是心脏肥大和重塑的有效药物靶标。

在这里，我们提供了有关EGFR在心脏重塑，尤其是心脏肥大，心脏炎症和心脏纤维化中作用的最新研究的概述。

1.心脏肥大

心脏肥大是心脏重塑的主要病理过程，其特征是心肌细胞大小增加，肌节组织的程度更高以及基因转录和翻译水平提高，所有这些都与能量代谢密切相关[12]。

众所周知，G蛋白偶联受体（GPCR）激动剂，例如去氧肾上腺素，血管紧张素II和内皮素-1是心脏肥大的的诱导剂。这些GPCR激动剂激活整联蛋白和金属蛋白酶12（ADAM12，一种膜结合酶），从而导致结合肝素的表皮生长因子（HB-EGF）脱落。然后，HB-EGF能够反式激活EGFR并促进心脏肥大。HB-EGF脱落的抑制作用减弱了由GPCR激动剂诱导的心脏肥大，表明EGFR激活在该过程中起关键作用。

最近，已经报道EGFR响应于细胞外刺激在心脏重塑中起重要作用。在心肌缺血的小鼠模型中，肝素结合型EGF（HB-EGF）和EGFR反式激活之间的相互作用与心脏成纤维细胞的增殖和心脏重塑密切相关。

2 心脏炎症反应

EGFR也有助于高脂血症引起的心脏炎症。脂质超负荷通常与促炎性细胞因子（如TNF-α，IL-6和MCP-1）的产生和释放增加有关。炎性细胞因子激活一系列细胞内信号传导途径，包括核因子（NF）-κB和JNK，它们上调更多细胞因子的转录并夸大了炎症反应。这些事件进一步触发巨噬细胞活化，迁移和组织过滤，从而导致组织损伤[31，32]。抑制EGFR可能是减轻炎症损伤的治疗策略。据报道，EGFR抑制剂吉非替尼可减轻气道炎症[33]。

正如我们在研究中观察到的那样，EGFR在PA诱导的炎症和细胞凋亡中起着至关重要的作用。在H9C2细胞中治疗EGFR抑制剂AG1478和542会显着降低TNFα和IL-6的表达。在HFD诱发的心脏损伤小鼠模型中，EGFR抑制剂还有效减轻了心脏的组织炎症，并逆转了心血管结构和功能的改变。使用H9c2细胞中的siRNA沉默EGFR敲低验证了EGFR抑制的抗炎作用。这些体外和体内数据证明了EGFR拮抗作用具有很强的抗炎作用，这可能主要有助于其心脏保护作用[35]。

3 心脏纤维化

骨糖蛋白（OGN）通过溶血磷脂酸受体同工型3（LPA3）介导和MT1-MMP转运的Rho / ROCK依赖，金属蛋白酶2（MMP2）活化和EGFR活化抑制作用减弱心肌成纤维细胞（CMF）的增殖和迁移，从而负面调节心脏纤维化的重塑[36]。

在压力超负荷过程中，心肌细胞分泌通过EGFR激活而激活了心脏成纤维细胞，而p38，ERK和smad2 / 3途径参与进来。这些数据表明，在早期阶段。心肌细胞可能会启动成纤维细胞活化，从而导致心脏纤维化和随后的心脏功能障碍。它说明了一种新颖的机制，通过该机制，高血压心脏中的心脏纤维化会提前开始。血清增加可能是心脏疾病的预测指标功能障碍或向心力衰竭过渡[38]。

4 结论

我们总结了EGFR在心脏重塑的三种典型病理中的作用：心脏肥大，心脏炎症和心脏纤维化。但是，仍有几个关键问题有待解决。EGFR 介导运动会对心脏重塑上有什么样的影响？ EGFR促心肌細胞纤维化的确切机制是什么？解决这些问题的研究将为旨在开发针对心脏重构的EGFR靶向疗法的研究人员提供重要信息。

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