儿童多系统炎症综合征最新研究进展

曲婷婷 曲辉

2019年12月，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）迅速蔓延全球，截至2021年9月，全球已有2.2 亿例确诊病例，死亡人数超过450万。既往的研究显示儿童病例相对较少，病情严重程度也较轻。但在2020年4月底，英国的临床医师首次报道了与SARS-CoV-2 相关的儿童重症病例，其主要出现类似于川崎病的症状，表现为复杂的多系统炎症反应，可累及循环、消化、呼吸及神经等多个系统。此后，在意大利、法国、美国等国家也相继报道有儿童出现类似的炎症综合征，引发了全球关注。美国疾病控制与预防中心（CDC）及WHO将其命名为儿童多系统炎症综合征（MIS-C）。尽管大多数COVID-19患儿病情较轻，但MIS-C患儿通常病情危重，病死率为2%～4%。本文就 MIS-C的定义、流行病学、发病机制、临床表现及实验室检查特点、治疗及预后的最新研究进行介绍，以期提高我国儿科医师对该病的认识水平及诊治能力。

一、MIS-C的定义

第一组MIS-C疾病定义由英国皇家儿科和儿童健康学院（RCPCH）于2020年5月1日发布，紧随其后的是CDC于2020年5月14日发布及WHO于2020年5月15日发布的定义。上述定义的差异微小，主要区别在于是否需要证明或强烈怀疑SARS-CoV-2感染。RCPCH提供的定义不需要SARS-CoV-2 PCR检测阳性作为基本标准，而CDC的定义则需要有SARS-CoV-2感染证据或流行病学史，但这并不容易实现，因为多数受感染患儿最初可能没有症状，也可能没有接受相关检测，而且许多国家并非常规进行SARS-CoV-2核酸检测，所以这些数据并不容易获取。根据目前用于诊断MIS-C的标准，流行病学评估差异大，标准广泛导致报告的发病率更高。尽管在部分研究中存在过度诊断的风险，MIS-C却仍是一种相对罕见的综合征，只发生在少数感染SARSCoV-2的患儿中。在一项涉及MIS-C患儿人数最多的研究中，年龄小于14岁患儿的发病率为2/10万，而SARS-CoV-2感染的同龄患儿的发病率为322/10万。然而，对疾病缺乏全面的认识可能会导致部分MIS-C患儿被忽视。此外，上述诊断标准基于重症患儿的临床表现，使用这些标准诊断MIS-C可能会忽略轻症患儿。目前我们迫切需要进一步更深入的研究来改进MIS-C的定义，以涵盖更确切的疾病范围。

二、流行病学

目前全世界报道的MIS-C有1000余例，MIS-C的实际发病率目前尚未明确，因为大多数COVID -19患儿症状较轻或可能为SARS-CoV-2无症状感染者，此外，儿童的SARS-CoV-2核酸检测频率低于成人也是造成MIS-C发病率不明的原因之一。在各种研究中，MIS-C可发生于各个年龄段儿童，中位年龄7.5～10.0岁，与川崎病不同，没有明显的男性优势，以黑色人种和西班牙裔儿童比例较高，大部分患儿无基础疾病。MIS-C病例一般在COVID-19患病人数出现高峰后约1个月开始显现，延迟时间与体液免疫应答的时间相近，这符合多数研究者的观点，即MIS-C不是一种急性感染，可能是COVID-19感染后的异常免疫反应。目前已有超过20个国家报道了MIS-C病例，以欧美国家居多，我国尚未有相关的病例报道。英国和美国的病死率为2%，明显高于 COVID-19患儿0.2%的粗病死率。肥胖可能是MIS-C的一个危险因素。在一项涉及美国26个州和纽约的队列研究中，肥胖患儿分别占37%和29%。此外，英国的一项研究表明，8例严重MIS-C患儿中有2例患有肥胖症（BMI ＞ 30 kg/m）。MIS-C或与肥胖患儿脂肪细胞数量增加、血管紧张素转换酶2的表达增强有关。尚未有研究者报道MIS-C的独立危险因素，因此需要进一步的研究来确定 。

三、发病机制

MIS-C的确切发病机制尚未清楚。有研究者考虑到SARS-CoV-2感染和MIS-C发病之间的时滞，以及许多患儿是病毒抗体阳性而非病毒抗原阳性的发现，认为异常的免疫反应可能是一个关键因素。然而，在SARS-CoV-2感染的急性期出现了符合MIS-C诊断标准临床症状的患儿，其症状可能只是与病毒的直接损害有关。还有部分研究者推测可能存在一种类似登革热的机制，即抗体的存在导致继发感染的严重程度增加，抗体依赖增强（ADE）可引起严重的登革病毒感染，包括登革休克和登革出血热。在ADE情况下，病毒利用吞噬过程增强自身病毒的复制，导致免疫细胞死亡，使机体出现休克和多器官衰竭。心力衰竭引发MIS-C致患儿死亡的病例报告显示，患儿死亡时其心肌组织中有病毒存在的证据，这暗示了潜在的“二次”病毒介导组织损伤的可能。也有研究者推测，MIS-C可能与体内的细胞因子风暴有关，部分病例应用生物制剂治疗成功也支持了这种推测。 此外，由于MIS-C患儿的分布有一定种族差异性，MIS-C还可能与人群的基因易感性有关，需要进一步研究。

四、临床表现及实验室检查

MIS-C的主要临床表现为持续高热，出现消化系统症状、 心功能异常、神经系统症状等。其他常见的表现包括皮疹、结膜炎、颈部淋巴结肿大、少尿或无尿、凝血功能障碍等。多数患儿表现为持续高热超过4 d，体温高于38℃。80%的患儿可出现消化系统症状，主要表现为腹痛、呕吐、腹泻等。在极少数情况下，腹痛会严重到类似于阑尾炎，导致不必要的紧急手术。与川崎病患儿相比，MIS-C患儿更容易发生心肌炎和血流动力学不稳定，容量复苏通常无效，需要使用血管升压药物，在少数情况下，尚需要采用体外膜肺氧合支持疗法。部分冠状动脉受累病例表现为动脉轻度扩张甚至巨大动脉瘤。这些症状可能在其他MIS-C症状消失或患儿出院几日后出现，因此建议所有心血管受累的患儿必须接受长期随访。肺部受累不是MIS-C的常见表现，MIS-C患儿的呼吸道症状通常较轻。一般来说，MIS-C至少涉及4个器官/系统。然而，已有研究者描述症状累及6个或更多器官/系统的病例。值得注意的是，一些研究者报道了症状和器官/系统受累的表现随年龄而变化，例如皮肤表现以5岁以下患儿多见，10岁以上患儿心肌炎发病率最高。

MIS-C患儿的实验室检查常有炎症指标显著升高的表现，如CRP、ESR、中性粒细胞比例、降钙素原、铁蛋白、IL-6及IL-10等。文献报道，92%的MIS-C患儿至少有4种炎症指标升高。除炎症指标升高外，还可出现淋巴细胞减少、血小板减少、低钠血症、肌酐水平升高和低白蛋白血症等情况。D-二聚体水平升高和纤维蛋白原水平降低通常提示有凝血功能异常。血清肌钙蛋白和脑利钠肽水平升高通常与心血管受累症状相关。部分患儿有SARS-CoV-2感染证据或有流行病学史，以IgG抗体阳性多见。大部分患儿经治疗后临床表现和实验室指标均呈迅速改善的趋势。

五、治疗及预后

由于与川崎病的症状相似，在最初发现MIS-C的时期，临床医师一般采取与川崎病相同的治疗措施。一项根据美国CDC、纽约州卫生部和RCPCH的意见编写的指南建议对于所有患有川崎病样疾病、有过度炎症反应证据或心脏受累的患儿，首选的治疗方法是静脉注射Ig 2 g/kg和口服阿司匹林。高危类别（婴儿、川崎病休克综合征， CRP超过130 g/dL、动脉瘤、亚洲种族）的川崎病样疾病患儿应接受静脉注射Ig联合甲泼尼龙治疗。对于静脉注射Ig和甲泼尼龙无反应的患儿，可以考虑使用免疫抑制剂作为三线选择。上述药物被应用于少数病例，但对于使用这些药物的方法及时机尚未达成共识。由于MIS-C是一种炎症性疾病，因此抗炎药物具有生物学意义。在没有明确治疗目标的情况下，抗炎治疗是一种明智的改善症状的措施。目前尚不清楚静脉注射Ig、糖皮质激素或免疫抑制剂是否对MIS-C的炎症进程有影响，因此难以对治疗提出明确的意见。对于有SARS-CoV-2感染证据或流行病学史的患儿，可应用抗SARS-CoV-2药物治疗，如瑞德西韦，但其在治疗MIS-C中的作用尚不明确。迄今为止，大多数患儿在接受抗炎治疗后已痊愈，报告的病死率在2%左右。此外，MIS-C患儿的长期预后尚未完全确定，最主要也最令人担忧的是冠状动脉瘤的发生，这不仅需要对真正的MIS-C病例进行准确的识别，还需要诊断后的长期随访。

六、小 结

MIS-C是一种新的临床综合征，亦可能是COVID-19谱系的组成部分，虽然目前尚无统一的诊断标准，但是有COVID-19患者接触史或SARS-CoV-2感染史的患儿仍然是关注重点。MIS-C目前的诊断标准基于重症患儿的临床表现，导致轻症患儿可能被忽视，因此，疾病的定义需要进一步改进，以涵盖更准确的疾病范围。未来仍需要进一步探讨MIS-C的发病机制、临床特征、长期预后以及与SARS-CoV-2的潜在联系机制，这将有助于决定在疾病过程中发生的MODS和冠状动脉瘤的治疗手段。虽然大多数感染SARS-CoV-2的患儿表现为轻症或无症状，但他们或有可能进展为MIS-C，早期进行血压监测、心电图和超声心动图评估以及随访是尽早发现SARS-CoV-2感染患儿发生MIS-C的重要策略。