复发性流产血栓前状态的病因病机及中医治疗进展*

张清韵，陈 聪

(南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029)

我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)，但大多数专家认为，与同一性伴侣连续发生2次流产后，其再次出现流产的风险与3次者相近，故应重视并予评估[1]。祖国医学中，凡堕胎或小产连续发生3或以上者，称为“滑胎”，亦称“数堕胎”[2]。

血栓前状态(prethrombotic state，PTS)又称高凝状态或易栓症(thrombophilia)，是指血液中的有形及无形成分发生某些病理变化，造成血液凝固度相对增高，即血液呈高凝状态，从而易于形成血栓的一种病理状态[3]。

有研究表明，近55%～62%有不良妊娠结局的患者提示血液流变学、纤溶系统等方面存在异常[4]，故应重视血栓前状态对流产造成的影响，重视对此病的管理，加强相关项目的检测，以便及时发现并改善，提高妊娠成功率。本文就RSA-PTS病因病机、中西医治疗思路及方案等方面进行阐述。

1 RSA-PTS的病因病机

1.1 从中医角度探讨滑胎的病因病机

1.1.1 滑胎与肾虚的关系 中医学被称为生态医学体系[5]。人体是一个“小宇宙”，子宫内膜相当于土壤，胚胎相当于种子，种子发芽与生长需要肥沃的土地、适度的水分和温暖的阳光，这是三大基本条件。中医认为脾属土，肾主一身之阴阳，肾为水火之宅，肾阳相当于人体的“太阳”，肾阴相当于人体的“水库”，因此脾肾两脏对于孕育胎儿尤为重要。除此之外，水土流失(人工流产)、杂草从生(宫腔瘀血)、天灾(冰冷饮食)和人祸(节食)等，即生活方式、起居饮食、情绪压力等都会影响机体的“生态平衡”[6]。

1.1.2 滑胎与瘀血的关系 《灵枢·邪气脏腑病形》有曰：“有所坠堕，恶血留内”；王清任在《医林改错》中有言：“常有连伤数胎者，不知子宫内，先有血占其地，血不能入胞胎，从旁流而下，故先见血，血既不入胞胎，胎无血养，故小产”[7]，由此可知瘀血所致滑胎的病因病机。血瘀可由外感六淫、内伤七情、刀扑损伤等形成；瘀血滞阻，使得新血难以下注胞宫，导致胎元失于濡养，生长发育受限，故致胚胎反复自然陨堕[8]。此外，《医林改错》中的“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留为瘀”[7]，指出了肾虚血瘀的原因，在于肾虚为本，瘀血为标，肾之元气亏虚，气虚则不能推动血行，进而造成血脉滞涩而瘀阻为患。

1.1.3 滑胎与情志的关系 屡孕屡堕，思虑过度，暗耗营阴，胸有郁结，郁久化热，出现血热、心神不宁之象。此外，有多次流产史的妇女再次妊娠后易产生紧张、不安、焦虑、恐惧等负性情绪，这样的心理应激同样也是引起不良妊娠结局的主要原因。因此，妊娠失败所致的“神失调”将影响妇女再次妊娠的妊娠结局，导致人体形神俱病。两者互为因果，形成恶性循环[9]。

1.2 从西医角度探讨RSA-PTS的相关因素 PTS包括先天性PTS和获得性PTS两大类，先天性PTS和凝血与纤溶有关的基因突变相关，如Ⅴ因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突变、蛋白S缺乏等。获得性PTS与抗磷脂综合征(APS)、获得性高半胱氨酸血症(Hhcy)、引起血液高凝状态的疾病相关[1]。根据近期的研究发现，RSA-PTS与代谢综合征、绒毛膜下水肿、区域因素有一定的相关性。

1.2.1 代谢综合征与RSA-PTS 妊娠期代谢综合征(gestational metabolic syndrome，GMS)是具有多种代谢异常聚集，导致不良妊娠结局和母子远期健康风险的一组症候群[10]。GMS患者由于机体严重的代谢紊乱，导致凝血纤溶系统功能紊乱，机体处于血栓前状态，从而胎盘组织没有良好的血液供应，导致其缺血缺氧，最终引发胚胎发育不良而流产[11]。此外，GMS患者往往合并Hhcy，同型半胱氨酸血可抑制内皮细胞对肝素的合成，促进凝血和抑制抗凝，影响胎盘血供，干扰胚胎着床[12]。目前的研究表明，在肥胖患者中，血栓前状态的相关实验室标志物可能预示着代谢综合征并发症的发生，且二者可互相影响从而导致恶性循环[13]，因此对于肥胖的孕妇，应考虑进行血栓前状态的相关筛查。

1.2.2 绒毛膜下水肿与RSA-PTS 胡慧等[14]通过对60例早孕期先兆流产合并重度绒毛膜下血肿(subchorionic hematoma，SCH)的患者进行研究，发现SCH患者，尤其是重度SCH患者自身免疫异常、获得性血栓前状态、内分泌异常的发生率高于文献报道的RSA相关病因的发生率。提示血栓前状态可能是引起SCH的原因之一，应重视SCH患者对血栓前状态的相关筛查。

1.2.3 区域因素与RSA-PTS 江卫红等[15]通过比较分析同期新疆塔什库尔干县人民医院与广州中医药大学深圳医院RSA患者及正常妊娠患者的PT、APTT、TT、Fbg，PLT及血细胞比容(HCT)的值，发现高原与零海拔地区的早期RSA患者均存在血液高凝状态，而以高原地区患者为甚，提示对于高原地区RSA患者更应注重早孕期血栓前状态的筛查与治疗，以降低高原地区妇女病理妊娠的发生率。

2 治疗RSA-PTS的现代研究

2.1 中医治疗RSA-PTS的现代研究 现代中医对本病的治疗主要分为孕前及早孕期的治疗，通过多项对中医中药治疗本病的机制研究及疗效观察发现，中医治疗本病具有较好的疗效。

2.1.1 临床研究 临床治疗本病多以补肾活血为治疗大法，兼以健脾、疏肝等，多在寿胎丸基础上加减用药。对于孕前期，冯晓玲教授团队[16-17]发现运用补肾活血法治疗肾虚血瘀型不明原因RSA患者，可通过降低外周血清PTS因子水平，升高外周血清及蜕膜组织中血管生成因子水平，调节血管内皮功能，改善血液高凝状态，为妊娠提供良好基础。对于早孕期，王晓翠等[18]采用补肾化瘀法治疗本病，发现以寿胎丸联合四物汤为主的中药能降低D-二聚体(D-D)及纤维蛋白原(FIB)水平，显著改善凝血功能，增加患者抗血栓能力，提高胚胎存活率。韩春艳等[19]运用加味寿胎丸(在寿胎丸基础上加丹参15 g，杜仲20 g，白芍15 g，水蛭5 g，炙甘草6 g)治疗100例RSA-PTS的早孕期患者，发现加味寿胎丸可能通过增加胎盘血流灌注，改善子宫局部微循环，以此提高临床妊娠率，降低胎儿畸形率。冯晓玲等[20]用补肾活血方(丹参20 g，续断15 g，菟丝子15 g，阿胶15 g，桑寄生15 g，黄芪15 g)给抗心磷脂抗体阳性的患者进行保胎，发现此方可以通过上调外周血中膜联蛋白 A2(ANXA2)水平、下调Toll 样受体4(TLR4)，从而调节血清高凝状态，改善母胎炎性环境，从而提高妊娠成功率。林丽娜等[21]则用当归芍药散加减(白术12 g，白芍12 g，当归10 g，茯苓10 g，泽泻10 g，菟丝子10 g，桑寄生15 g，续断10 g，枸杞子10 g，制何首乌10 g，阿胶9 g)，养血健脾安胎治疗76例患者，发现与对照组低分子肝素钙注射液相比，观察组能更好得延长APTT、PT、TT时间，降低FIB水平，降低血小板聚集率，提高孕酮水平，保胎成功率为76.79%(对照组为36.84%)。叶利群等[22]运用滋肾活血安胎方(当归10 g，白术10 g，茯苓10 g，桑寄生15 g，续断15 g，炒白芍15 g，柴胡6 g，三七粉6 g，菟丝子15 g)治疗肝肾亏虚夹杂血瘀型滑胎且处于血栓前状态的患者，发现治疗组在调节部分凝血功能指标等方面均明显优于低分子肝素对照组，且临床总有效率相当。

2.1.2 实验研究 除了上述的临床研究之外，在分子研究方面，贡磊磊等[23]运用整合药理学技术，构建“中药-成分-靶标-通路”多维网络，对养血安胎方(桑寄生、续断、当归、益母草、白芍、山药、木香、石莲子、菟丝子)中的药物的主要化学成分和疾病靶标进行分析，推测出养血安胎方中这些成分通过影响凝血因子Ⅱ(F2)，雌激素受体 1(ESR1)和纤维蛋白溶酶原(PLG)参与补体与凝血级联反应、血小板活化、雌激素及甲状腺激素信号通路，进而防治RSA-PTS。

2.2 西医治疗RSA-PTS的现代研究 西医治疗RSA-PTS以抗凝为原则[24]。目前临床多单用低分子肝素(LMWH)或联合阿司匹林治疗。其机制为LMWH属葡糖胺聚糖类，主要通过阻断抗磷脂抗体合成而抑制血栓形成，结合2018年专家共识[25]，目前LMWH使用剂量分为预防剂量和治疗剂量2种，但存在出血、局部过敏、骨质疏松和肝肾功能损伤等不良反应。最近一项来自美国对1228名女性进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验[26]发现，有过流产的妇女在孕前服用低剂量阿司匹林(LDA)可改善妊娠结局。特别是早期采用LDA，每天最大限度地坚持服用LDA，可以促进怀孕和活产，并保护在经历过流产病史后试图怀孕的妇女避免妊娠丢失。努力改善每天对LDA的依从性，可能会改善阿司匹林对试图怀孕的妇女的生殖结局的有效性。

2.3 中西医联合治疗RSA-PTS的现代研究 赵娜等[27]用安子合剂联合低分子肝素治疗60例RSA-PTS患者，安子合剂联合低分子肝素可以通过降低D-D水平，提高AT-Ⅲ和妊娠激素水平，从而纠正高凝状态，增加妊娠成功率。张莉莉等[28]通过临床研究发现，在使用地屈孕酮及低分子肝素的基础上，加用补肾养血安胎方，可更好的调节先兆流产合并宫腔血肿(IUH)患者的性激素水平及机体抗凝-纤溶平衡，使内源性止血途径得到激活，从而促进血肿消退和保胎。洪恩等[29]对ERSA患者在用中药保胎的基础上加用100mg/d的阿司匹林，发现观察组能更好得提高TT水平及血清激素水平，降低D-D水平，说明对于ERSA患者，早期使用低剂量阿司匹林治疗有助于缓解患者的血栓前状态，提高活产率。

3 历代医家对滑胎的治疗

3.1 古代及近现代医家对活血药的应用 中医的发展源远流长，对于活血药在滑胎患者及相关妊娠疾病中的运用，早有诸多医家提出相关的论述。《内经》中的“四乌贼骨——藘茹丸”，开创了补肾活血法方药[30]。东汉时期，张仲景的《金匮要略》中有6首方剂中含有活血药物，例如桂枝茯苓丸，为治疗妊娠合并癥病漏下第一方，方中用桃仁、丹皮、芍药活血消癥；又如当归芍药散，治“妇人怀娠，腹中痛”之血瘀证，方中当归、川芎为血中之气药，养血而不滞[31]。此外，还有当归贝母苦参丸、芎归胶艾汤、当归散及白术散，用于治疗妊娠下血、妊娠小便难等病[32]。到了清代，傅山的《傅青主女科》中有保产无忧散、保产神效方、治产秘验良方，被古人誉为“安胎之妙剂”，此三方中均有当归、川芎活血之品，又有厚朴、枳壳等行气之药[33]。此外，清代王清任独创了少腹逐瘀汤，他称该方能够“去疾、种子、安胎……其效不可尽述”[7]。近现代，中国医学泰斗张锡纯也提出了补肾活血的安胎原则[30]，认为肾气丸为补肾兼化瘀血之药。

3.2 当代中医家对滑胎的治疗思路及方案 中医学理论体系的基本特点之一是整体观念，怀孕是一个复杂的过程，对于滑胎的妇女尤甚，因此整体的调理“病的人”，比局限的治疗“人的病”更重要。吴育宁提出“分阶段辨证论治”的中医治疗策略，将对本病的治疗分为备孕调理期、促卵助孕期、早孕保胎期这三个阶段。此外，吴育宁注重辨舌诊病，认为对舌象瘀斑明显者，可加用活血化瘀药，使瘀去胎安。在选方用药方面，吴育宁重视从“肝肾同源”、“补肺启肾”、“滋补胃阴”三方面顾护阴血，常用熟地黄、当归、白芍、北沙参、阿胶、玉竹、石斛、天麦冬等，此外，也善用虫类药物，如土鳖虫、水蛭、穿山甲，尤其是对于因子宫内膜异位症、子宫肌腺症或因多次刮宫，子宫内膜过薄、瘢痕化而致RSA的患者[34]。陆启滨教授认为本病以血热夹瘀为标，脾肾两虚为本，治疗上以补肾活血为大法，此外，孕前预培其损也尤为重要，从而达到标本兼治[35]。罗颂平教授主张孕后治病与安胎并举，滑胎患者多以寿胎丸加减保胎，若妊娠合并子宫平滑肌瘤且肌瘤明显增大者，则加入橘核、荔枝核、风栗壳、鸡血藤。孕后若出现宫腔积血，则加入仙鹤草、丹参、鸡血藤等平和之品，用固涩止血、化瘀安胎之法，达到治病而无动胎之弊的目的[36]。殷一红等[9]提出治滑胎重在调心神。其一，情绪鼓励、心理治疗；其二，养心，提高心神素质；其三，可以通过中药辅助治疗，如清心定神用黄连、莲子；养心安神用炒酸枣仁、柏子仁、蜜制远志；镇静安神用煅龙齿、珍珠母、生龙骨；静心定神用浮小麦、炙甘草、大枣等。除上述中药治疗外，吴立群等[37]提出在治疗脾肾不足型滑胎时，可选用关元、肾俞、足三里、三阴交、气海，此五穴同用，能起到补肾健脾、益气养血、调理冲任作用；在治疗血瘀型滑胎时，可选用关元、子宫、神阙、血海、地机、三阴交配伍，协同可疏通血脉，破散瘀结，祛瘀生新，得以养胎；对于情志失调，肝郁气滞甚则化火的滑胎患者，可选用百会、四神聪、印堂、太冲、合谷、内关、期门、肝俞，合用以上诸穴，可调畅气机，疏肝解郁，使脏腑协调，气血阴阳得以平衡，得以安胎。

4 小结

目前复发性流产对育龄期女性造成很大困扰，是一个不容小觑的问题。尤其是血栓前状态是重要的病因之一，应在临床重视对此病的管理，加强相关项目的检测，以及时发现并改善妊娠血栓前状态，提高妊娠成功率。当代中医家在历代医家的经验指导下，结合现代医学研究，对本病有了新的认识，可谓体现了对中医的传承与创新，希望中医对本病的治疗能得到更广泛的支持与认可。