市场医学维度浅析传统药企创新药研发

何军芳

（上海旭东海普药业有限公司 上海 201206）

中国作为一个仿制药大国，国内传统药企的研发能力普遍体现为低水平仿制，创新能力不足。目前国家医保局每年动态调整国家医保目录，对创新药实施谈判准入，有效提升了创新药市场准入效率。与此同时，创新药审评审批加速，设立突破性治疗药物等多个加快上市注册程序，政策扶持使创新药研发成果显著。在上述市场政策背景下，结合潜在药物靶点不断涌现、转化医学价值认同上升及国家重新定义创新药临床价值等因素，传统药企均面临如何创新转型的课题。本文将主要以肿瘤治疗领域为例，援引药物靶点、转化医学及创新药临床价值等相关内容，从市场医学维度论述传统药企创新药研发所面临的机遇及相应策略。

1 众多潜在药物靶点成功研发上市创新药

目前在肿瘤治疗领域，靶向治疗和免疫治疗分别以激酶和免疫检查点为代表的潜在治疗靶点不断涌现，研发上市的创新药均取得显著的临床疗效。

1.1 激酶抑制剂

蛋白激酶催化腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的γ-磷酸酯转移到底物蛋白质的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，进行蛋白质磷酸化，改变蛋白质的构象和活性，参与细胞信号传导、周期调控等生理过程。蛋白激酶的功能异常，导致细胞无序增殖等，是肿瘤发生的重要机制。

2001年靶向抑制BCR-ABL基因融合突变酪氨酸激酶的伊马替尼获批上市，用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病，患者的五年生存率达到89%[1]。2003年首个表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼获批上市，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），期初由于患病人群全覆盖致使疗效不理想，2009年凭借IPASS研究试验结果确认获益人群，获批用于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者[2]。2015年细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/CDK6）抑制剂哌柏西利获批上市，用于雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性进展期乳腺癌治疗，联用芳香化酶抑制剂或者氟维司群延长了绝经前和绝经后女性患者的无进展生存期和总生存期[3]。

应用激酶抑制剂进行靶向治疗易发生耐药。吉非替尼治疗9～13个月后发生疾病进展，60%患者会发生EGFRT790M获得性耐药突变[4]。2015年奥希替尼获批上市，可选择性抑制EGFRT790M耐药突变及敏感EGFR突变（Del19/L858R），对脑转移NSCLC患者疗效优于标准化疗方案，中位无进展生存期显著延长（8.5个月vs4.2个月）[4]。

截至2021年3月，全球共有76种激酶抑制剂被批准用于临床，其中64种用于肿瘤治疗领域，涉及50个激酶靶点，而根据人类基因组测序，蛋白激酶有500多种，结合耐药后的迭代研发，合理推测未来二十年肿瘤治疗领域中激酶抑制剂类药物的研发将继续占主要地位[5]。

1.2 免疫检查点抑制剂

肿瘤的发生发展，除了基因突变导致细胞异常增殖等，还和肿瘤细胞利用机体免疫耐受机制、表达免疫检查点配体、发生免疫逃逸相关，其中抑制性检查点（共抑制受体）包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、程序性细胞死亡1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（Tim-3）、淋巴细胞激活基因3蛋白（Lag-3）及Ig和ITIM域T细胞免疫受体（TIGIT）等。

1995年研究证实与共刺激分子受体CD28高度同源的CTLA-4与抗原呈递细胞B7结合后抑制T细胞的增殖和IL-2分泌[6]，而借助CTLA-4抗体阻断CTLA-4的抑制作用可以增强针对肿瘤细胞的有效免疫反应[7]。2000年研究证实PD-L1通过结合PD-1达到抑制T细胞增殖和细胞因子分泌的作用[8]，而部分肿瘤细胞通过表达PD-L1（B7H1）实现免疫逃逸[9]。

2002年研究发现CD4+T辅助细胞亚群Th1细胞表达跨膜蛋白Tim-3[10]。后续临床研究证实对PD-1单抗治疗产生耐药的患者T细胞存在Tim-3表达上调，肿瘤细胞相应上调Tim-3配体Galectin-9表达，发生免疫逃逸[11]。与Tim-3功能类似抑制性检查点还有Lag-3和TIGIT，均属于维持机体自身耐受第二层级的共抑制受体，与第一层级的CTLA-4、PD-1相比在临床上具有更好的安全性[12]。

2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗、2014年PD-1抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及2016年PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的相继上市，自此肿瘤免疫治疗正式应用于临床实践。PD-1/PD-L1抑制剂被誉为肿瘤免疫治疗的“广谱药”，截至2021年8月帕博利珠单抗已经获批21个临床适应证，涵盖非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等。

目前晚期肿瘤治疗已逐步迈入借助机体免疫细胞甚至改造免疫细胞的免疫治疗时代，随着限制肿瘤免疫治疗的关键节点的相继确认和证实，根据生物标志物筛选获益人群，采用合适的联合治疗方式，可不断提升免疫治疗效果。

2 转化医学助力创新药研发上市应用

转化医学在制药工业界主要是解决新药研发的临床前研究成果面临较大概率临床研究失败的问题，通过借助生物标志物等可提高药企新药研发的成功率[13]。鉴于肿瘤治疗精准化和个体化趋势，可以疗效预测性生物标志物［包括靶向治疗的基因检测、免疫治疗的PD-L1表达以及高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）测试］为例阐述转化医学在创新药研发中的作用。

2003年FDA通过快速审批程序批准吉非替尼用于二线或三线治疗非小细胞肺癌，不过3期临床试验结果发现中位总生存期相比安慰剂无显著差异。2004年研究回顾了该产品临床试验数据，发现EGFR敏感突变患者对吉非替尼响应率高于EGFR野生型，基于上述发现启动IPASS试验（吉非替尼vs一线化疗），试验结果显示，对于EGFR突变型患者，吉非替尼单药治疗组较化疗组（卡铂+紫杉醇）无进展生存期和客观缓解率均有显著优势[2]。基于IPASS临床试验结果，吉非替尼于2009年获批用于一线治疗EGFR基因突变型晚期NSCLC患者。自此，肿瘤靶向治疗用药前均需对患者进行癌症驱动基因检测。

PD-1/PD-L1抑制剂的研发上市有效改善包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等癌症患者的预后，然而，只有20%～40%的患者获益于免疫治疗[14]。帕博利珠单抗用于治疗晚期NSCLC的3期临床试验（KEYNOTE-024），将PD-L1表达作为疗效的预测性生物标志物，入选病例PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）≥50%，与铂类化疗相比总生存期显著延长，顺利获批一线单药治疗[15]。

MSI-H/dMMR是晚期或转移性结直肠癌进行免疫治疗的预测性生物标志物。结直肠癌具有遗传异质性，其中15%属于dMMR亚型，该亚型存在细胞无法识别和修复自发突变，具有高度的微卫星不稳定性[16]。帕博利珠单抗凭借3期临床试验（KEYNOTE-177）结果[16]，获得FDA加速批准用于一线单药治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者。

目前PD-1/PD-L1抑制剂用于临床局部晚期或转移性肿瘤治疗，部分患者治疗过程中出现免疫治疗特有的假性进展，也有患者发生肿瘤爆发进展，表明PD-1对肿瘤细胞的潜在影响在很大程度上仍然未知。鉴于临床上部分瘤种经过免疫治疗相比于传统放化疗显著延长患者总生存期，持续进行相关转化医学深入研究，将有效改善恶性肿瘤患者预后。

3 临床价值主导创新药研发

对药物临床价值的一般理解涵盖有效性和安全性，近期国家药监局药品审评中心在《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中对创新药的临床价值作了界定：解决未满足的临床需求，实现患者获益的最大化。该指导原则在随机对照试验选择对照药一栏中，明确指出阳性对照药应代表临床实践中目标患者的最佳治疗选择。该指导原则提示候选立项药物疗效和安全性对比现有治疗药物需要存在显著优势，或者转向研发目前临床治疗方法或药物较少的肿瘤，比如胶质母细胞瘤、胰腺癌等。

临床上适用免疫治疗的肿瘤一般具有较强的免疫原性。根据文献报道，黑色素瘤、肺鳞癌、肺腺癌等突变负荷高，免疫原性较强，易发生抗肿瘤免疫反应[17]。基于肿瘤微环境中CD3+T淋巴细胞在肿瘤中心和侵袭边缘的免疫浸润情况，可以将其分为“热”型肿瘤、“改变-免疫排斥”型肿瘤、“改变-免疫抑制”型肿瘤和“冷”型肿瘤[18]。目前应用免疫检查点抑制剂进行免疫治疗的获益人群主要集中于“热”型肿瘤患者，其他类型肿瘤的治疗药物比较匮乏[18]。

免疫检查点抑制剂除了用于晚期肿瘤治疗以外，可参与术前的新辅助治疗。纳武利尤单抗临床试验结果显示：新辅助治疗中纳武利尤单抗副作用少，不会延迟手术，并且在45%的切除肿瘤中出现主要病理反应，肿瘤突变负荷可预测对PD-1阻断的病理反应，外周血中突变相关的新抗原特异性T细胞克隆迅速扩增[19]，建立全身性的免疫监控，清除微小转移灶，降低复发概率，使患者远期生存获益。

为了提高肿瘤免疫治疗的疗效，可采用联合放疗、化疗、靶向治疗以及两种免疫治疗组合，如疗效显著可获批一线联用适应证。另外，借助生物制药技术，开发新的制剂形式，比如抗体偶联药物、双特异性抗体、T/NK细胞衔接器疗法（T/NK cell engager）等，可提高药物疗效，减少脱靶相关不良反应，有效提高用药安全性。

4 结语

以往药企开展创新药研发所顾虑的审评审批周期较长、市场准入效率较低的限制因素已得到显著改善，结合目前生物医学快速发展现状及政策因素，传统药企创新转型成功存在较大的概率。然而，创新药研发立项选题需要准确预测未来疾病发展和诊疗趋势，具备生物医学前沿认知、潜在靶点成药性预判等专业能力，因此，药企需要前瞻性地储备、培养和引进生物、医学、合成、制剂等相关人才并建设高效的研发体系。在新药研发体系中设立独立的转化医学部门，连接基础研究和临床研究，确保创新药研发顺利进行，增加研发药物成功上市的概率。

本文主要以肿瘤治疗领域为例简要论述传统药企开展创新药研发所面临的机遇及应对策略。以目前该领域的快速发展，十年后新药靶点数量趋于稳定，中枢神经系统的神经退行性疾病治疗和抗耐药菌以及抗病毒治疗等极可能成为药物研发的下一波热潮。