冠状动脉钙化病变血管成形术中球囊的应用现状

李佳松 蔺嫦燕

（首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029）

引言

冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC） 发生在冠状动脉粥样硬化的中晚期，冠状动脉粥样硬化病变内的炎症介质诱导血管平滑肌的成骨分化，导致钙质沉积，主要沉积在内膜。流行病学调查CAC 在40 ～49 岁人群中的发生率为50%，60 ～69 岁人群中的发生率为80%［1］。钙化病变在个体上具有不同的厚度和弧度，据Gary 等［2］对1 117 名患者的1 155 个天然血管病变的研究，显示其平均弧度为115°，平均长度为3.5 mm，48%为浅部钙化，其中小于90°的钙化占比25%，介于90°到180°的钙化占比21%，介于180°到270°的钙化占比15%，大于270°的钙化占比11%。

在经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI） 治疗中，钙化极易造成不可扩张的狭窄，其临床结果不理想的风险很高［1］。在需要进行PCI 手术的CAC 病变血管段，存在钙化沉积的部分相较于没有钙化沉积的部分具有更高的材料强度，在球囊预处理时表现为强大的球囊扩张阻力，只用常规球囊处理往往很难达到预期扩张效果。手术过程中为了达到钙化病变的扩张程度需求，医生需要对球囊施加大的扩张力，由此可能造成如血管撕裂、穿孔等严重并发症［3］。在支架扩张时容易出现支架膨胀不全及支架不规则变形，从而导致支架内血栓和再狭窄等风险增加［4］。Fujino等［5］通过对266 名钙化病变患者PCI 治疗前后的OCT 影像研究，发现具有最大角度＞180°，最大厚度＞0.5 mm 和长度＞5 mm 的钙化病灶可能存在支架膨胀不全的风险。临床上支架膨胀不全一直被报道为增加血栓形成和支架内再狭窄的一个强有力的预测因子，而血栓形成和支架内再狭窄是影响PCI 远期预后的主要原因［6-7］。因此PCI 中钙化病变的预处理变得尤为重要。其中冠脉血管成形术（ percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA） 是PCI 术中对钙化病变进行预处理的主要手段。

对于PTCA，早期的研究主要关注了PTCA 球囊的作用机制以及临床应用可能出现的并发症，包括斑块破裂、内膜剥离和血管过度拉伸等［8］。这些也是引起术后血栓形成、支架内再狭窄等问题的主要原因。随着PTCA 球囊临床应用数量和种类的增多，人们发现对不同类型钙化病变有效的PTCA 球囊各异［7］，且缺乏对不同PTCA 球囊应用适应症的指导原则。采用计算机仿真技术可以针对不同钙化病变，得到应用不同PTCA 球囊后的血管改变和支架支撑效果的仿真模拟，进而分析血管壁损伤和钙化环断裂情况，用于指导临床PTCA 球囊的选择和使用。

1 球囊器械

1.1 常规球囊

常规球囊（normal balloon，NB）根据顺应性可分为顺应性球囊，半顺应性球囊和非顺应性球囊，后两种常应用于钙化病变的预处理。常规球囊表面光滑没有形状突变，没有应力集中形成，加压扩张后无法使血管壁形成受控的断裂线。血管内成像技术显示，只有钙化断裂支架才能得到良好扩张［9-10］，但是，常规球囊很难使钙化断裂，由此产生了多种修饰球囊（modified balloon，MB）［11］用来破坏连续性钙化。

1.2 修饰球囊

1.2.1 切割球囊

为了解决常规球囊无法规则破坏血管弹性膜和钙化病变的问题，出现了切割球囊（cutting balloon，CB）［12］，它是由3 到4 个的刀片纵向分布在半顺应球囊表面组成的。将切割球囊输送到病变部位并对其加压后可以精确锚定病变部位。不同于常规球囊的无序扩张，其刀片尖端形状突变形成应力集中［13］，且刀片元件的杨氏模量为210 GPa，材料刚度大，抵御变形能力强，在扩张过程中应力集中程度改变小，从而使钙化血管斑块产生疲劳裂纹或断裂，由此血管弹性膜和钙化斑块产生受控的断裂线，破坏钙化斑块的连续性，以增强病变血管段顺应性，获得即刻管腔增益，并有效减少弹性回缩［14］。被CB 刀片破坏的血管内膜还可以增加后续治疗中药物涂层支架或药物球囊附壁药物的吸收［10］。

刀片元件很好的提升了球囊对钙化病变的破坏能力，但由于刀片缺乏变形能力，且因刀片的存在增加了球囊的初始直径（在3.0 mm 额定球囊直径下CB 初始直径为1.42 mm），使得CB 的通过性极大降低［15］，无法应用于成角严重的钙化病变。近期出现了新一代切割球囊［16］（Wolverine， Boston Scientific， Natrick， MA， USA） ，通过在刀片底部增加U 形间隙，提升CB 的通过性能。但CB 在切割钙化病变的同时，因其锐利的刀片尖端，使CB 较MB有更多的穿孔发生（0.8 % vs 0 %，P＝0.03）［15］。这一缺点限制了切割球囊的使用范围，因此临床需要同时具备破坏钙化病变连续性和良好通过性的球囊。

1.2.2 棘突球囊

棘突球囊（lacrosse NSE balloon）由3 根圆柱体尼龙丝纵向包绕半顺应球囊表面，与切割球囊相似，3 根尼龙元件形成的应力集中有助于使钙化斑块形成裂隙，达到破坏钙化连续性的目的。由于尼龙元件圆形表面的形状突变率不如CB 刀片元件尖端大，相较于CB 刀片刚度大，尼龙元件的杨氏模量仅为90 GPa，远小于CB 的刀片元件，因此刚度较小，其应力集中程度不如CB。棘突球囊的优势性能在于，其变形性好且具有较CB 更小的初始直径（在3.0 mm 额定球囊直径下棘突球囊初始直径为1.27 mm），能通达CB 无法通过的钙化病变部位［17］。在球囊扩张压力方面，Soga 等［18］的研究表明，棘突球囊较常规球囊只用更低的充气压力即可达到扩张钙化病变的目的。虽然棘突球囊在通过性方面得到了改善，其劣势为在中重度钙化病变PTCA 的使用中，棘突球囊有效破坏钙化病变连续性的成功率不如CB［19］。

1.2.3 双导丝球囊

双导丝球囊（dual-wire balloon）具有目前修饰球囊中的最小初始直径（在3.0 mm 额定球囊直径下，双导丝球囊初始直径为0.81 mm），其由一根附着在球囊表面的镍钛合金作为第一个刻痕元件，传统导丝走行在球囊表面作为第二个刻痕元件，构成双导丝球囊。镍钛合金导丝杨氏模量为24.5 GPa［20］，相比前述两种刻痕元件刚度小，应力集中程度较弱，但其拥有修饰球囊中最好的通过性［21］。

由于CB、棘突球囊和双导丝球囊的刻痕元件都只能在血管的纵行方向上产生作用，但钙化斑块的弧度和覆盖范围是不确定的，故上述球囊在使用过程中，可能需要球囊在血管内转动，以便刻痕部件能在钙化处产生充分作用［7］， 而经过改进，AngioSculpt 球囊和巧克力球囊则无需转动。

1.2.4 AngioSculpt 球囊

与前述3 种修饰球囊只在球囊表面有纵行的刻痕部件不同，AngioSculpt 球囊（AngioSculpt balloon）是由斜向走行的镍钛合金线包覆在半顺应性球囊表面构成，相比棘突球囊，其初始直径有所减小（在3.0 mm 额定球囊直径下AngioSculpt 球囊初始直径为1.19 mm），同时球囊充气后镍钛合金笼形成矩形的刻痕，扩大了对斑块的作用范围。镍钛合金笼将球囊锁定到斑块处，减少过度的血管撕裂［22］。刻痕元件产生的应力集中，可有效地对钙化连续性进行破坏，并可应对更为弥散的钙化病变。然而其劣势在于对于严重偏心的钙化病变，可能造成对侧的非钙化血管壁的过度损伤。

1.2.5 巧克力球囊

镍钛合金笼以沿轴向规则均匀分布的一系列环形圈分布在半顺应性球囊表面，构成巧克力球囊（chocolate balloon）。镍钛合金笼和球囊保持同步运动，因此当球囊充气时，镍钛合金笼使球囊以受控的方式扩张［23］。随着球囊内压力的增高，镍钛合金笼的环形圈使球囊沿着整个病变血管段形成一系列的枕部和凹槽［24］。枕部施加的力可以产生有效扩张必需的应力作用，凹槽则减轻应力并阻止应力传播，从而减小血管内膜剥离的发生几率［24］。但巧克力球囊的最小球囊直径为2.5 mm（其他修饰球囊最小直径为2.0 mm），无法在内径小于2.5 mm 的冠脉病变中使用［25］。

2 PTCA 球囊的临床应用

根据冠状动脉造影将冠状动脉钙化分为四度：无、轻度、中度和重度。仅在心脏跳动的时候发现密度增高影为中度，在心脏图像停帧时即发现密度增高影为重度。目前依据不同的钙化分度，选择PTCA 球囊进行钙化病变的预处理。

临床数据表明，对比各种MB，在中重度钙化病变中CB 能获得更大的管腔增益，支架对称指数显示更接近圆［10，26］。对于浅表扁平形态的钙化病变，各种MB 相比，CB 具更低的膨胀压力（10.38±1.64 vs 13.19±3.63；P＝0.001）。CB 扩张后的最终增益显著高于使用相同尺寸的其他MB 所获得的预期增益（1.51 ± 0.49 vs 0.93 ± 0.48；P＜0.000 1）［27］。但一项临床回顾性研究表明CB 较其他MB 有更多的穿孔发生（0.8% vs 0%；P＝0.03）［15］，导致穿孔发生的危险因素尚无定论。

Zhang 等［19］回溯性研究117 个使用棘突球囊进行预处理的钙化病变，在钙化发生断裂的节段中，钙厚度明显比未断裂节段薄（P＜0.001），发生断裂的钙化弧度大于未断裂处的（P＝0.08）。

对比常规球囊，双导丝球囊在手术的应用中通过性好，获得更多的斑块裂隙，且在随访中通过血管内成像技术显示，应用双导丝球囊后6 个月没有出现支架内再狭窄［21］。在植入药物洗脱支架之前，双金属丝球囊能够进行充分的扩张，使钙化斑块产生更多裂纹［28-29］。对钙化病变行巧克力球囊预扩张的回溯性研究发现，12 例患者获得了（0.96±0.28）mm 的急性增益，6 个月后管腔丢失（0.01±0.35）mm2，并且随访24 个月有稳定疗效［25］。

Sato［22］对16 例严重狭窄病变使用AngioSculpt球囊进行回顾性研究，狭窄部位血管直径由（1.9±0.5）mm 增加到（3.3±0.6）mm （P＜0.000 1）。狭窄率由73.0%±11.3%下降至53.0%±14.2% （P＝0.000 2）。Kanai 等［30］对一例左旋支冠状动脉弥漫性狭窄、钙化严重，并接受了AngioSculpt 球囊治疗的患者行OCT 检查，显示径向刻痕通过OCT 清晰地成像，表明径向镍钛合金丝在钙化附近表面的相对薄弱点形成了螺旋凹痕，该研究表明，AngioSculpt球囊可能会成为严重钙化病变的选择之一。

冠脉钙化病变处理指南提出，CB 存在穿孔和刀片嵌顿的风险，因此不适用于中重度、严重成角的偏心钙化病变。一项临床研究得到，对于中重度钙化斑块，棘突球囊和双导丝球囊都有良好的通过性，均能使钙化病变断裂，但钙化断裂的效果不如CB 好，存在棘突球囊扩张失败后使用CB 球囊成功扩张的病例［31］，这与指南推荐有悖。目前，临床进行PTCA 球囊的选择时，更多依赖于经验。临床指南对修饰球囊的选用并未依据钙化弧度、长度、厚度等作出明确指导，而正是这些因素影响球囊的扩张和支架膨胀效果。正确选择预处理球囊能够减少如穿孔、支架膨胀不良等不良事件的发生。

3 计算机仿真实验

大量研究表明，血管内钙化的厚度、长度、弧度以及钙化距管腔的距离、钙化的密度和钙化的形状为凸性还是非凸性［10，32-33］，都会导致钙化病变有效PTCA 方法的不同。针对临床上缺少对不同形态钙化病变PTCA 球囊选用指导这一困境，计算机仿真技术应运而生，很好的解决了相关问题［34］。

计算机仿真是利用计算机描述系统随时间的变化过程，模拟该过程中系统的行为变化并加以仿真显示。首先需要建立贴近真实的物理和或数学系统模型，对模型设定参数和边界条件，然后通过计算机进行仿真运行控制，仿真实验中得到的系统行为即仿真数据，如轨迹或结构变化，最后将结果显示在系统中。由于该技术具有安全性、经济性和可重复性等特点，被广泛应用于在真实世界中难以进行安全实验的航空、汽车和医学等领域。近20年来，计算机仿真技术在心血管领域得到很大的应用，在支架球囊的设计、PCI 手术方式的研究、球囊放置最佳位置的探索等方面都做出了贡献。

Conway 等［35］研究均质斑块和钙化斑块有无球囊预扩张对血管损伤的区别，该研究在50%狭窄病变的直血管模型上，建立均匀和具有钙化斑块成分的三维血管模型，分别使用普通球囊进行预扩张处理再放入支架和不经过预扩张直接放入支架，并加入Mullins 血管损伤模型，研究支架扩张带给血管的损伤。用血管内膜上最大主应力大小代表血管的损伤程度，结果显示，与直接置入支架相比，预扩张能减少血管壁的损伤，尤其对于钙化血管壁，提示预扩张对于钙化冠脉病变是必须的。Song 等［36］研究切割球囊刀片的位置对钙化病变预处理效果的影响， 使用软件 （ Autodesk Inventor Software，Autodesk Inc.， California， USA） ，根据IVUS 截面图建立二维血管横截面钙化模型，对钙化、软斑块、中膜和外膜赋予相应的密度、杨氏模量和泊松比，球囊的杨氏模量则根据Wolverine 给出的球囊压力-直径表估算。设定在球囊内表面施加2.03 MPa 的压力载荷进行扩张模拟，分析了CB 在血管内每旋转10 度对切割效果的影响。还模拟了CB 刀片数量改变，对钙化病变预处理效果的影响。实验结果显示当刀片处于钙化最薄部分时，对血管形成的主应力最大，提示当使用CB 时第一次扩张球囊效果不明显时，可将CB 旋转一定角度后再次扩张。实验结果还显示，随着刀片数量增加为3 或4 个，对血管形成的主应力最大，而继续增加刀片数量时效果反而降低。

Kawase 等［32］研究在不同钙化环厚度下，双导丝球囊和常规球囊的预扩张效果，通过有限元软件建立钙化血管的二维模型，将斑块设置为内径1.0、1.5、2.0、2.5 mm 的环状钙化，分别模拟双导丝球囊和常规球囊虚拟扩张。观察到相比于常规球囊，双导丝球囊中镍钛合金导丝的存在，使钙化环上的最大主应力增加了3 倍，并随着钙化环的增厚应力增大越明显，提示对比常规球囊在双导丝球囊可以通过的中重度钙化病变，更推荐使用双导丝球囊进行钙化病变的预处理。

对于MB 应用环境问题，采用计算机建立冠脉钙化血管-球囊系统进行球囊虚拟扩张实验，不仅可以控制钙化的形状、厚度类型，并且在研究如CB穿孔的危险因素等问题中，可避免对患者的伤害。仿真结果量化球囊扩张后血管斑块的反应，便于直接从与损伤相关力学指标的数值上比较不同MB 的优劣。

4 结论与展望

自PTCA 发展至今，出现了多种球囊。现有的临床和仿真研究都表明，MB 可以解决NB 无法充分扩张的钙化病变。MB 预处理增加解决钙化病变能力的主要机制几乎相同，即利用不同形式的刻痕元件形成应力集中，导致钙化裂纹的产生，从而使存在钙化病变的冠脉斑块更佳顺应球囊的扩张，减少支架膨胀不全和血管撕裂等的发生。MB 构成的差异主要为球囊表面刻痕元件的数量、形状、大小和刚度，而这些差异导致了钙化病变通过性和形成应力集中能力的区别，目前尚需进一步的研究验证阐明MB 在冠状动脉钙化病变中的应用效果，来指导MB 的选用。

目前缺乏针对不同形态的钙化病变，选择PTCA 球囊的指导原则和方案。依赖临床实践的经验难以满足这一需求，然而现有对MB 在钙化病变预处理的实际应用，仅能获得单一MB 的应用数据，尚缺乏对各种球囊的对比实验。临床实践表明，不同MB 对不同钙化病变血管，其通过性能存在明显差异，因此通过计算机仿真技术，全方位建立三维冠脉-导管-球囊系统，比较各种MB 在不同钙化病变血管的仿真效果，指导各种MB 在临床的实际应用，迫在眉睫。因此，期待不远的未来，应用计算机仿真系统，结合冠状动脉血管内影像和冠脉造影，建立三维分层钙化血管模型，模拟不同状态的冠状动脉钙化斑块结构特点，模拟钙化病变血管的血流动力学特性，进行MB 的虚拟扩张实验，同时指导新型MB 的研发，指导临床实践中针对不同类型钙化病变PTCA 球囊的选择，为提高冠状动脉钙化病变血管成形术的治疗效果带来新的突破。