胃肠胰神经内分泌癌药物治疗进展

梁贇 吉顺荣 虞先濬 陈洁

作者单位：200032 上海 1复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心，头颈及神经内分泌肿瘤内科；2复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科；3上海市胰腺肿瘤研究所；4复旦大学胰腺肿瘤研究所；5复旦大学上海医学院肿瘤学系

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NENs）是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞且具有高度异质性的罕见肿瘤。世界卫生组织（WHO）第五版消化系统肿瘤分类标准根据细胞分化程度将NENs分为分化好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），NEC又根据肿瘤细胞的形态分为小细胞NEC和大细胞NEC（large cell NEC，LCNEC）［1］。NEC可发生于全身各个部位，但常见于肺和消化道，其中胃肠胰是NEC的好发部位之一。NEC恶性程度高，具有高度侵袭性，超过50%的患者在确诊时已有远处转移，且针对NEC的系统治疗策略有限，疗效欠佳［2］。胃肠胰神经内分泌癌（gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinoma，GEP-NEC）预后也较差，存在远处转移的GEP-NEC患者不接受治疗，最短生存期仅为1个月，即使接受化疗，中位生存时间也仅为12～19个月［3-4］。目前针对GEP-NEC的治疗包括手术治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。如何提高GEP-NEC患者的治疗效果和延长生存时间是临床面临的巨大挑战。本文就近年来GEP-NEC的药物治疗进展作一述评，以期为其临床治疗提供有益借鉴。

1 化疗

化疗是NEC首选的系统治疗方案。对于不可切除的晚期GEP-NEC，依托泊苷联合顺铂（EP），依托泊苷联合卡铂（EC）和伊立替康联合顺铂（IP）是一线治疗方案。NORDIC研究回顾性纳入了252例晚期GEP-NEC患者，结果显示EP/EC方案一线治疗的有效率为31%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为4个月［4］。对于一线EP方案治疗停药3个月以上出现疾病进展的患者，再次应用EP方案仍可获得15%的有效率［4］。不同原发部位的晚期GEP-NEC患者对铂类方案的反应率不同，其中结肠NEC对铂类方案的反应率较差［4］。一项前瞻性Ⅱ期临床研究纳入了66例晚期GEP-NEC患者，结果显示一线治疗分别使用EP与IP方案的两组患者疗效相当，有效率均达40%以上［5］。因此，目前在NEC治疗中，EP、EC以及IP方案的一线治疗地位仍不可动摇。

对于一线化疗进展后的GEP-NEC患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的二线治疗方案包括氟尿嘧啶联合伊立替康的FOLFIRI方案和氟尿嘧啶联合奥沙利铂的FOLFOX方案，以及替莫唑胺单药或联合卡培他滨的CAPTEM方案。但是，目前研究显示二线治疗方案的疗效仍有待证实。ROGOWSKI等［6］在12例GEP-NEC患者中评估了CAPTEM方案的疗效，结果显示疾病控制率（disease control rate，DCR）为30%，中位PFS仅为3.3个月。同样，FOLFOX/FOLFIRI作为二线化疗方案的疗效亦不持久。HENTIC等［7］研究表明，GEP-NEC对FOLFIRI方案的反应率为31%，但PFS仅为4个月。DU等［8］在11例胃肠道NEC患者中也发现FOLFIRI方案的中位PFS仅为6.5个月。目前关于FOLFOX方案的研究结果也类似，如有研究显示FOLFOX作为二线方案治疗12例进展期GEP-NEC患者，中位PFS为4.5个月［9］。HEETFELD等［10］观察了二线或三线采用FOLFIRI/FOLFOX方案对GEP-NEC患者的疗效，结果也显示二线和三线组的中位PFS分别为3.0个月和2.5个月。总体来说，目前NCCN指南推荐的二线治疗方案在GEP-NEC中并未显示出理想的有效率及PFS。在化疗药物方面，近年来亦有一些其他尝试。一项多中心回顾性研究评估了FOLFORINOX（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶）方案在GEP-NEC中的疗效，一线使用的中位总生存期（overall survival，OS）为12.9个月，二线为6.7个月［11］。也有研究尝试采用拓扑替康治疗肺外NEC，共纳入30例患者，其中47%的患者为GEP-NEC，但疗效并不理想，中位PFS仅为2.1个月，其中2例患者获部分缓解［12］。NIO 等［13］亦尝试氨柔比星单药作为二线方案治疗13例来源于消化道的NEC，虽然该研究的客观反应率（objective response rate，ORR）达38.5%，但中位PFS仅为 107 d。此外，还有部分化疗临床试验正在进行中，包括紫杉醇联合卡铂一线治疗胃肠 NEC（NCT02215447），mFOLFIRINOX与铂类/依托泊苷对比治疗晚期GEP-NEC的随机Ⅲ期试验（NCT04325425）等，其结果值得期待。

2 靶向治疗

在NENs治疗中，目前临床上使用的靶向药物包括依维莫司、舒尼替尼以及索凡替尼。在Ⅲ期临床研究中，以上靶向治疗药物对分化好的NET均显示出了一定疗效，但目前并无研究报道这些靶向药物单药治疗NEC具有疗效［14-17］。也有研究尝试采用靶向联合化疗治疗NEC。一项Ⅱ期临床试验（NCT02695459）评估了顺铂联合依维莫司对晚期肺外NEC的疗效及安全性，共纳入39例患者，其中超过60%的患者原发灶在GEP，虽然研究显示DCR为82.1%，ORR为58.9%，中位PFS为6.0个月，但中位OS仅为8.7个月，其中最常见的3/4级不良反应为血清学毒性（36%）及肾毒性（21%）［18］。目前，PRODIGE 41-BEVANECⅡ期临床试验（NCT02820857）正在入组中，旨在探索贝伐珠单抗联合FOLFIRI作为二线治疗方案在GEP及原发灶不明NEC中的疗效，其后续结果有望为靶向治疗联合化疗带来循证学依据［19］。

除上述靶向药物外，针对一些新靶点的靶向治疗药物亦在研究中。δ样蛋白3（delta-like ligand 3，DLL3）是一种高度肿瘤选择性的细胞表面标志物，其被内化激活后会对Notch信号传导途径产生抑制作用。在NENs中，DLL3最早被发现表达于小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中［20］。在小鼠模型中证实DLL3发挥致癌基因作用，可调节SCLC细胞增殖、迁移和侵袭［21］。目前还发现DLL3除了在SCLC上常表现为高表达外，在其他部位的NEC中也呈高表达。在一项针对肺LCNEC的回顾性研究中显示，超过74%的患者表达DLL3［22］，也有研究报道胃肠NEC会表达DLL3［23］。因此，对于 NEC而言，DLL3可能是潜在的治疗靶点。DLL3目前常被作为抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）的单抗，通过连接子与小分子细胞毒性药物结合，然后特异性地与表达DLL3的肿瘤细胞结合，进而精准地将小分子细胞毒性药物运送到靶细胞内部，从而增强小分子药物的定向抗肿瘤效果。DLL3的ADC药物Rovalpituzumab tesirine治疗晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究目前正在进行中［24-25］，研究入组的200例患者中共有101例NEC（包括GEP-NEC、前列腺NEC等），最新的研究数据显示，ORR为11%，且在DLL3表达≥50%的亚组中，ORR和中位PFS获益更显著。其他的DLL3 ADC如DLL3/PBD、DLL3/CD3双抗或DLL3/CD3/ALB三抗治疗晚期NEC的Ⅰ期临床试验也在进行中，期待后续研究结果能为临床治疗带来新的可能［26-27］。

抗鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）治疗被证明对携带BRAF V600E突变的大部分肿瘤有效［28］。研究表明22%的结直肠NEC携带BRAF V600E突变［29-31］。有个案报道提示，使用BRAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）和MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）治疗结直肠NEC可使患者获益，但仍需大样本前瞻性研究证实［29，32］。一项含 2 例 BRAF 突变的结肠NEC的篮子试验发现，维莫非尼（Vemurafenib）可使1例患者疾病缓解达4个月，另1例患者疾病持续稳定［33］。因此，对系统治疗失败的结直肠NEC患者进行二代测序筛选是否携带BRFA V600E突变，可能为后续是否尝试BRAF抑制剂治疗提供依据。

3 免疫治疗

免疫治疗是通过重新恢复机体的正常抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗肿瘤目的治疗方法。在免疫治疗中，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的研究最为成熟，其中细胞程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）、程序性死亡配体 1（programmed death ligand 1，PD-L1）与细胞毒性 T 淋巴细胞抗原4抗体（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）在NEC中的应用正在探索中。高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）、高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden-high，TMB-H）、肿瘤组织内有较多免疫淋巴细胞浸润以及肿瘤组织高表达PD-L1被认为是筛选免疫治疗可能获益患者的指标［34-36］。NEC与NET的微环境明显不同，研究显示NEC在PD-L1表达、CD8+淋巴细胞浸润及肿瘤突变负荷等方面常高于NET［37-41］。因此，对于晚期且既往已接受规范系统性治疗而仍持续进展的GEP-NEC，免疫治疗是可行的尝试，尤其是在肿瘤存在TMB-H、MSI-H、PD-L1表达的情况下。一项前瞻性Ⅱ期临床研究探索了帕博利珠单抗对晚期NEC的疗效，研究纳入了19例晚期NEC，其中80%以上来源于GEP，研究结果显示仅有1例患者获部分缓解，20.7%的患者疾病稳定［42］。在另一项Ⅱ期临床研究中发现阿维单抗（Avelumab）在29例晚期GEP-NEC中的DCR为32%，且4例患者疾病稳定或缓解的时间≥6个月，但中位OS仅为4.2个月［43］。总体来说，单药免疫治疗在GEP-NEC中的疗效欠佳，因此目前的研究方向集中于联合治疗，例如抗PD-1抗体联合抗CTLA-4的双免治疗、免疫联合化疗以及免疫联合靶向治疗等，但就现有结果看来其临床获益均不尽如人意。在双抗治疗方面，KLEIN等［44］报道了抗CTLA-4联合抗PD-1抗体，即纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期高级别NEN的研究结果，其中13例为NEC，结果显示总ORR为24%，中位PFS为4.8个月。在DART SWOG 1609Ⅱ期临床试验中采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗进展期非胰腺神经内分泌肿瘤，其中18例高级别非胰NEC组主要由原发不明及胃肠道NEC组成，该亚组的ORR为44%，但总体中位PFS仅为4个月［45］。在免疫联合化疗方面，西班牙多中心的非随机开放Ⅱ期NICE-NEC试验探索了纳武利尤单抗联合含铂化疗治疗转移性或不可切除的G3级GEP-NEN或原发部位不明NENs的治疗效果，其中68%的患者为GEP-NEC，共纳入38例患者，在完成6个周期的纳武利尤单抗+卡铂+依托泊苷治疗后，采用长达24个月的纳武利尤单抗维持治疗，初步结果显示Ki-67≥55%组的ORR明显优于Ki-67＜55%组（64%vs31%），且胃肠胰来源患者的中位PFS优于结直肠组（胃食道、小肠、胰腺、结直肠来源患者的中位PFS分别为6.9个月、12.7个月、6.3个月、3.3个月）［46］。在免疫联合靶向治疗方面，索凡替尼联合特瑞普利单抗的Ⅰb期临床研究共纳入了32例NEC，主要原发部位集中在GEP，结果显示ORR为20%，DCR为35%，且肿瘤PD-L1表达阳性、TMB-H和/（或）MSI-H的患者更有可能从治疗中获益［47］。该研究在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上亦报道了其Ⅱ期研究数据，共纳入了21例一线化疗后进展的NEC患者，ORR为21%，DCR为70%，中位PFS为3.94个月，但不良反应率较高，其中33.3%的患者发生了3级以上的治疗相关不良事件。目前，索凡替尼联合特瑞普利单抗对比FOLFIRI作为晚期NEC的二线治疗方案的Ⅲ期临床试验正在入组中。

4 小结

GEP-NEC是一组侵袭性高、预后极差的恶性肿瘤，其治疗面临巨大的困难与挑战。目前多数GEP-NEC患者在确诊时已发生远处转移，药物治疗是主要的治疗手段。化疗依然是首选的系统治疗方案，传统靶向治疗药物并未有所突破，而针对表达DLL3的GEP-NEC或存在BRAF V600E突变的结直肠NEC，标记DLL3的ADC药物和BRAF抑制剂似乎是新的研究方向。单药免疫治疗的效果欠佳，多种联合治疗方案目前尚在临床探索阶段，期待后续结果能为GEP-NEC患者的临床治疗带来新曙光。