局灶性皮质发育不良患者的头皮脑电图特征

董文玉，万慧娟 ，邵晓秋

局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia,FCD)是局灶性癫痫最常见的病理类型之一，神经影像学、神经病理学及神经外科学的发展使临床医生对FCD的认识有了很大进展，但是对FCD的识别仍然面临很大挑战，尤其是对MRI“阴性”的患者识别更加困难。既往多种研究均证实FCD患者头皮脑电图的特殊波形具有重要的病因学提示作用，并且对发现MRI“阴性”的FCD和定位致痫区具有指向性作用。

1 FCD的分类和临床特点

早在1971年Taylor等[1]首次报道并提出FCD的概念，描述其病理特征为皮质紊乱、异型神经元和气球样细胞。此后，在Palmini等[2]早期研究的基础上，国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)在2011年发表了FCD分类方案，不同亚型各有其组织病理学和神经影像学特点。Ⅰ型：包括径向分层结构异常(Ⅰa)、切向分层结构异常(Ⅰb)及二者混合异常(Ⅰc)；Ⅱ型：包括皮质结构异常伴异型神经元(Ⅱa)和皮质结构异常伴异型神经元和气球样细胞(Ⅱb)；Ⅲ型为Ⅰ型合并相邻病变，包括合并海马硬化(Ⅲa)、神经胶质瘤(Ⅲb)、血管畸形(Ⅲc)和其他早期获得性脑损伤(Ⅲd)[3]。2018年分类提出未来FCD分型可能会基于特定病理机制相关的分子生物标记物及遗传学证据而进一步改进[4]。

FCD患者临床主要表现为频繁且药物难治性的癫痫发作，症状刻板，多数患者起病年龄较早，有报道61%的FCD患者在5岁前出现发作，92.5%的患者在16岁前出现发作[5]。婴儿期起病或大范围的FCD常伴有癫痫性脑病及某些神经功能缺陷[6]。FCD可位于皮质任何部位，既可仅累及一个脑回或位于沟底部(沟底型FCD)，也可累及多个脑叶。FCDⅠ型在后头部癫痫中常见，MRI常表现为“阴性”，手术效果较差[7]。Ⅱ型多见于颞叶外癫痫，尤其是额叶，MRI可表现为皮质增厚、灰白质界限模糊、皮质和皮质下异常信号及“迁移征”等[3]。

2 FCD的头皮脑电图特征

FCD病灶内的神经元构筑异常导致突触的异常连接和神经递质的异常活动，使局部致痫性增强，产生多种形式的异常电活动，包括高频振荡(high-frequency oscillation,HFO)[8]。在年长儿和成人FCD中，头皮脑电图整体上保持和同龄健康人一致的背景节律。既往文献对FCD头皮发作间期脑电图共报道过12种相关波形，分别是(1)节律性癫痫样放电(rhythmic epileptiform discharges ，RED)1型(持续1～4 s、频率4 Hz～10 Hz的重复节律性棘/尖波)；(2)RED 2型(频率2 Hz～7 Hz 的近持续尖波)；(3)局灶持续性快棘波；(4)局灶节律性快癫痫样放电；(5)持续癫痫样放电占脑电图记录时间的80%以上；(6)重复性放电持续时间≥5 s；(7)“刷”；(8)多棘波；(9)癫痫样活动频繁节律性暴发；(10)孤立的间歇性棘慢波；(11)正相棘波；(12)持续不规律慢波。 Epitashvili等[9]对71例经术后病理证实为FCD的患者与43例其他病因(海马硬化、海绵状血管瘤及脑挫裂伤后胶质增生等)的患者的头皮脑电图进行回顾性分析，发现上述12种脑电波形在两组患者头皮脑电图中的具体分布，其中6种特殊波形具有高度的FCD病因学提示意义，分别是(5)连续癫痫样放电、(1)RED 1型、(2)RED 2型、(8)多棘波放电、(9)癫痫样活动频繁节律性暴发及(6)重复性放电持续时间≥5 s。同时发现头皮脑电图出现上述波形的类型越多，识别FCD的特异性越高，当头皮脑电图中出现上述波形中的1种时，特异性可达60%，出现两种时，特异性可达84%，出现至少4种时，特异性可达100%。

RED是FCD患者最常见的脑电图模式，通常与病灶的解剖位置一致[8]。Gambardella等[10]对74例难治性部分性癫痫患者的头皮脑电图和皮层脑电图进行分析，发现34例FCD患者的头皮脑电图中有15例(44%)出现RED，而在非FCD患者中并未出现。头皮脑电图存在RED波形的患者的皮层脑电图记录中，12例(80%)表现为持续性癫痫样放电，提示RED和持续性癫痫样放电均为识别FCD的高度特异性、敏感性指标，当头皮脑电图出现RED时，即使在MRI“阴性”的患者中，仍高度提示存在FCD。多数头皮脑电图记录到的RED与致痫区密切相关，但并非都能准确定位病灶，尤其对沟底型FCD，头皮脑电图可能记录不到或者记录到的放电与真正的致痫区有一定偏差，在这种情况下，立体定向脑电图具有更准确的定位价值。Ying等[11]对10例具有刻板发作的沟底型FCD患者进行分析显示，通过立体定向脑电图均可记录到发作起始部位，但仅有6例患者的发作期头皮脑电图对病灶有定位价值。

多棘波，又称为间期区域性阵发性快活动，定义为持续至少300 ms但不超过4 s，频率至少为10 Hz的不少于3个的连续棘波。诸多研究发现头皮和颅内脑电图记录到的多棘波与FCD明显相关[12-13]。Dash等[13]对626例局灶难治性癫痫患者的脑电图进行分析，发现有138例(22%)患者的脑电图表现为多棘波，在这些患者中，胶质瘤(61例,44%)和FCD(27例，19%)是常见病因，且放电多位于颞叶外脑区(115例,83.3%)。

Kuruvilla等[14]将局灶节律性快癫痫样放电描述为持续4～6 s的频率为12 Hz～14 Hz的节律性棘波，睡眠和清醒期均可出现，并发现患者间期头皮脑电图出现棘波和棘慢复合波的位置与局灶节律性快癫痫样放电始终保持一致，而间期头皮脑电图表现为RED的患者，棘波和棘慢复合波与RED出现位置的一致性较低(20%)。

“刷”定义为快癫痫样放电短脉冲发放。Tassi等[15]对100例FCD Ⅱ型患者(其中FCD Ⅱa型34例，FCD Ⅱb型66例)的电临床表现和手术预后进行了回顾性分析,除4例患者外所有患者均进行头皮或颅内脑电图记录。头皮脑电图主要表现为节律性或近节律性棘波和多棘波。除此之外，72例患者在头皮或颅内脑电图记录到“刷”，其中54例(76%)为FCD Ⅱb型，提示与气球样细胞相关，但机制尚不明确。有研究发现缝隙连接蛋白43在气球样细胞的高表达，在参与电活动的神经元之间提供了一条“短路”，充当了不同区域高兴奋性神经元之间的“桥梁”，从而使电活动能够快速传播。此研究中两组患者术后预后比较差异无统计学意义。

FCD的头皮脑电图发作起始模式与既往研究报道的局灶性癫痫发作期模式一致，局灶性癫痫发作起始模式多种多样，最常见的起始模式为低波幅快活动。在某些情况下，在出现低波幅快活动之前可能会先出现尖波、多棘波、慢波或直流电漂移的放电模式。也有部分癫痫发作起始表现为慢节律的棘波、棘慢波或α或θ频段的尖波活动。FCD的头皮脑电图发作起始模式可概括为3种模式：低波幅快活动、棘波或尖波发放及慢波发放[16-17]。

3 FCD脑电图表现的影响因素

3.1 与起病年龄的关系

婴幼儿早期起病的FCD，临床表现包括局灶性癫痫和更为严重的婴儿痉挛、Lennox-Gastaut综合征及癫痫伴睡眠期持续棘慢复合波等癫痫性脑病，头皮脑电图常表现为多灶性及广泛性棘慢复合波、广泛性阵发性快节律甚至高度失律及暴发抑制图形，定位定侧意义较差[6,18]。累及多脑叶的FCD常伴有更早起病的癫痫性脑病，脑电图放电范围更广泛[4,19]。

3.2 头皮脑电图与FCD类型的关系

关于头皮脑电图表现与FCD类型之间的关系，FCD Ⅰ型因范围广或者呈多脑叶分布，脑电图表现缺乏特异性，对致痫区定位效果差，常见持续性不规则慢波，更易合并痉挛发作。FCD Ⅱ型通常表现出与病灶解剖位置相关的局灶性节律性癫痫样放电等典型脑电图模式，且在困倦和非快眼动睡眠期放电增多，FCD Ⅱb型异常放电更易扩散至致痫区周围区域[8,19]。 FCD Ⅲ型头皮脑电图表现更复杂，可表现为各种形式的发作间期和发作期放电模式，也包括上述FCD相关的放电模式，但FCD Ⅲ型中各种特征性头皮间期脑电图模式发生率均低于FCD Ⅰ型和Ⅱ型[16]。FCD Ⅲa型是最常见的FCD Ⅲ型的病理类型，Zhang等[20]对FCD Ⅲa型的研究发现，致痫区不完全切除是术后癫痫复发的唯一独立预测因素，术前MRI显示的病灶位置与头皮发作期脑电图放电区域是否一致对Engel Ⅰa级预后无显著意义。双重病理的颞叶癫痫(FCD Ⅱ型合并海马硬化)并不少见，杨团峰等[21]对比FCD Ⅲa组和双重病理组的研究表明，两组患者的起病年龄、病程、手术年龄、热性惊厥史、家族史、癫痫发作形式及脑电图特征等临床资料比较差异无统计学意义。

3.3 头皮脑电图与影像学的关系

有学者关注FCD的脑电图特征与影像学之间的关系，Chassoux等[22]对62例FCD Ⅱ型患者的研究显示，25例(40%)患者MRI表现为“阴性”。MRI“阴性”和MRI“阳性”患者的头皮脑电图和立体定向脑电图的电临床特点没有明显差异，主要差异为MRI“阴性”患者睡眠相关癫痫的发生率更高。 Epitashvili等[9]的研究也证实FCD的头皮脑电图相关波形在这两组患者中出现比例相近。

4 FCD脑电图的HFO表现

HFO是一种通过脑电图或脑磁图记录到的高频活动，因缺乏对其潜在机制的理解，故目前尚无明确定义，多种研究按频率高低将其分为“涟波”(80 Hz～250 Hz)和“快速涟波”(250 Hz～500 Hz)[23]。在术前评估中，HFO可以帮助确定致痫区并具体描绘致痫区范围[24]。由于颅骨等组织对高频信号的衰减更大，多数研究通过颅内脑电图记录HFO，但是通过提高信噪比，头皮脑电图也可检测到HFO[25]。头皮脑电图多采用自动分析方法来检测HFO，记录到的病理性HFO作为一种新的、有潜力的无创性生物标记物，不仅在致痫区定位和手术预后预测方面具有重要作用，而且可以评估疾病的严重程度和治疗效果[23-24]。有研究发现，FCD Ⅱ型患者头皮脑电图 HFO的检出率高于FCD Ⅰ型，间接提示FCD Ⅱ型病灶的致痫性更高[26]。Cserpan等[27]通过对13例儿童难治性癫痫(其中FCD 6例)的头皮脑电图进行HFO分析，发现MRI容积分析定义的病灶体积越大，头皮脑电图的 HFO检出率越高，病灶类型(FCD或肿瘤)不影响头皮HFO的检出率。但是也有研究表明病灶的病理类型影响HFO的检出率，在FCD、颞叶内侧硬化及灰质异位中HFO的出现率高于脑萎缩、多小脑回及结节性硬化症[28]。浅表和深层病变均可在头皮脑电图中检测到HFO，且病灶越浅表，HFO的检出率越高[29]。除此之外，HFO发生率还与患者年龄及睡眠阶段有关，年龄较小的儿童HFO发生率较高[30]；NREM睡眠期尤其是N3期HFO发生率较高[31]。致痫区与颅骨的距离、与脑回和脑沟的相对位置和方向，也可能会影响头皮脑电图中HFO的检出[32]。在致痫区、致痫区周围区域和其他正常区域，HFO的发生率存在显著差异，在致痫区中HFO的发生率最高，其次是致痫区周围区域，在其他正常区域中罕见，提示了HFO在描绘致痫区范围中的作用[26]。

5 FCD发作间期头皮脑电图与手术预后的关系

诸多研究分析了FCD患者术后疗效的影响因素，如FCD Ⅱ型、FCD Ⅲ型、较小的手术年龄、单脑叶FCD及完全切除术前评估中的假定致痫区等，这些因素与较好的手术预后相关，FCD Ⅰ型及存在多种发作类型的患者预后较差[33-35]。也有研究探索术前无创头皮脑电图发作期和发作间期模式与手术预后的关系，切除头皮脑电图中发作起始模式为低波幅快活动的区域是手术效果较好的预测因素[36]。Epitashvili等[9]对210例FCD患者(Ⅰ型43例，Ⅱ型105例，Ⅲ型62例)的头皮脑电图进行回顾性分析，将文献中曾报道的FCD相关头皮间期脑电图模式归类为重复性放电模式和多棘波放电模式两类。有研究发现，虽然单独存在既往报道过的各种FCD相关放电模式并未提示良好手术预后，但有15.2%的患者在间期头皮脑电图的同一位置既存在反复放电模式又存在多棘波模式，这类患者术后无发作的比例很高，该研究认为这种模式是术后无发作的预测因素，有助于识别术后预后良好的患者亚群[16]。

综上所述，FCD患者具有特征性的头皮脑电图模式，识别这种特异性模式有助于FCD的识别，并对定位致痫区及预测手术预后起到重要作用。临床上应重视头皮脑电图在术前评估中的作用，以更好地指导进一步的治疗。