镭-223治疗前列腺癌骨转移初探

杨晓剑，李 鑫，吴开杰，袁建林，贺大林，种 铁，李和程，杨增悦，武国军，史振峰，刘玲玲，杨爱民，郑向红，李国权0，王 喆

(1.空军军医大学西京医院泌尿外科，陕西西安 710032；2. 西安国际医学中心医院核医学科，陕西西安 710119；3. 西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061；4. 西安交通大学第二附属医院泌尿外科，陕西西安 710004；5. 西安国际医学中心医院泌尿外科，陕西西安 710119；6.西安市人民医院泌尿外科，陕西西安 710199；7. 新疆自治区人民医院泌尿外科，新疆乌鲁木齐 830011；8.西安交通大学第一附属医院核医学科，陕西西安 710061；9.西安交通大学第二附属医院核医学科，陕西西安 710004；10.空军军医大学西京医院核医学科，陕西西安 710032)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性常见恶性肿瘤之一，在世界范围内，PCa发病率位居男性恶性肿瘤第2位，仅次于肺癌[1]。近年来，我国PCa发病率显著增加，以每年2.6%的速度上升[2]。PCa发病隐匿，很多初诊PCa患者已为晚期，虽然PCa局部和区域分期的5年生存率接近100%，但转移性PCa的5年生存率仅为29%[3]。90%的去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)患者会发生骨转移，并伴有明显的疼痛，活动受限和骨折风险增加，是其生活质量下降和死亡率增加的主要原因[4]。目前，临床常用的PCa骨转移治疗方法有内分泌治疗、化疗及外放疗等。2013年5月15日经美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市的一种骨靶向药物镭-223被应用于PCa骨转移的治疗，我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)则于2020年8月26日正式批准镭-223用于有症状骨转移且无已知内脏转移的CRPC患者。

本研究回顾性研究西安国际医学中心医院PCa骨转移患者镭-223治疗前后各项临床资料，初步评估镭-223治疗PCa骨转移的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 患者一般资料回顾性分析西安国际医学中心医院2021年4月-11月行镭-223治疗的11例患者的临床资料，所有患者均符合以下标准：①组织病理学诊断为PCa；②骨扫描显像明确有PCa骨转移灶，数目≥2个。排除标准：合并有内脏或淋巴结转移者。

1.2 治疗方法每例患者以55 kBq/kg的剂量静脉注射镭-223，每4周1次。首次给药前需满足绝对中性粒细胞计数≥1.5×109个/L、血小板计数≥100×109个/L、血红蛋白≥10 g/dL；其余期间每次给药前10 d内需满足绝对中性粒细胞计数≥1.0×109个/L、血小板计数≥50×109个/L，如果低于限值，则必须根据细胞计数降低的程度，延迟给药。

1.3 观察指标观察所有患者治疗前后碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)、疼痛评分及白细胞、红细胞、血小板的变化情况。

表1 镭-223治疗前后ALP水平的变化

2 结 果

2.1 治疗前后患者ALP、PSA水平的变化治疗完成及治疗中的11例患者：ALP水平下降7例，占比63.6%(表1)；PSA水平下降5例，占比45.5%(表2)。

表2 镭-223治疗前后PSA水平的变化

2.2 治疗前后患者疼痛评分的变化使用疼痛数字评分法(numerical rating scales,NRS)在每次治疗前评估患者疼痛评分，治疗完成及治疗中的11例患者，除3例患者初始无症状外，其余患者100%疼痛评分下降，其中6例患者疼痛完全缓解(表3)。

表3 镭-223治疗前后患者疼痛评分的变化

2.3 治疗前后患者血象的变化治疗完成及治疗中的11例患者，红细胞、白细胞计数均无明显变化，仅有1例患者血小板计数下降明显(表4)。

表4 镭-223治疗前后患者血象的变化

2.4 6号患者镭-223治疗前后骨扫描变化情况患者镭-223治疗前骨扫描，全身多处骨代谢活跃。镭-223治疗后6个月复查骨扫描，患者所有病灶较治疗前代谢明显减低，部分病灶已消失(图1A～D)。

A、B：患者镭-223治疗前；C、D：患者镭-223治疗后6个月复查。

3 讨 论

镭-223是一种放射性核素，它不同于其他发射β粒子的放射性核素(如锶-89、钐-153等)，镭-223是一种发射α粒子的放射性核素，可模拟钙并结合羟基磷灰石与骨转移形成复合物，随后打断肿瘤细胞DNA双链以杀死癌细胞[5]。其作用范围<100 μm(2～10个细胞直径)，所以相对于以往作用于骨转移的放射性药物，镭-223在治疗骨转移瘤的同时，能最大限度地减少对周围正常组织的伤害。美国泌尿外科学会(American Urological Association，AUA) 指南建议将镭-223用于：①患有骨转移且没有已知的内脏转移；②身体状态良好；③无论以前是否接受过多西他赛化疗的CRPC患者[6]。ALSYMPCA是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，结果显示：镭-223治疗组的中位生存期是14.9个月，安慰剂组是11.3个月；与安慰剂相比，镭-223延迟症状性骨相关事件的发生时间达5.8个月；对受试者进行了长达3年的随访结果显示，骨髓抑制的发生率≤3%，非血液学不良事件发生率≤1%[7]。

本研究结果显示，治疗完成及治疗中的11例患者中5例患者PSA水平下降，6例患者升高，这与NOME等[8]的研究结果基本一致。因为镭-223只作用于骨转移灶，不作用于雄激素受体轴(AR轴)，因此PSA可能不是镭-223治疗应答的可靠标志物[7,9]。

有研究显示镭-223治疗期间早期ALP水平的变化有可能作为真实世界中预测转移性CRPC患者镭-223治疗后总生存期的生物标志物[10]。既往ALSYMPCA研究中也证实ALP水平下降的幅度与疗效呈正相关[11]。本研究中7例患者ALP水平下降，占总人数的63.6%，可能提示这7例患者疗效较好，但还需要我们后续搜集其临床资料来进一步验证。

镭-223在镇痛方面亦有显著疗效，本研究中除3例患者初始无疼痛症状外，其余患者疼痛评分均有下降，其中6例患者疼痛完全缓解，极大地改善了PCa患者的生活质量。

此外，本研究中镭-223治疗的安全性与ALSYMPCA的研究结果基本一致，本研究中11例患者治疗前后红细胞、白细胞计数均无明显变化，仅有1例患者血小板计数由138×109个/L降至70×109个/L。初步说明镭-223是一种比较安全的治疗方法。

本研究尚存在许多不足之处，由于研究时间较短，只有部分患者完成了6次镭-223治疗，而且样本量较少，也没有排除其他治疗的影响因素，本研究只是初步评估镭-223在PCa骨转移患者治疗中的有效性及安全性。更准确的结果需要后续进一步完善研究资料得出。