甲磺酸去铁胺联合去铁酮治疗重型β地中海贫血铁过载患儿的效果

陈书远 刘金宝 刘世祺

重症β地中海贫血唯一的根治手段是骨髓移植，但移植要求高、匹配难度高等现况限制了该疾病的治愈。目前重症β地中海贫血患者常采用高量输血治疗进行维持，而过量输血会导致体内铁过载，引发铁血黄素沉着进而造成脏器的损害，甚至引发心力衰竭和肝纤维化。因此去铁治疗在输血治疗中不可或缺[1-3]。临床常采用去铁酮治疗铁过载，但因其只能抑制机体内的结合铁形成，而无法作用于大量游离的铁离子，所以去铁作用慢且效果欠佳。而甲磺酸去铁胺可以结合并清除游离铁离子，具有促进铁清除的作用，这可能会优化去铁酮的去铁治疗效果[4-5]。因此惠州市第一人民医院采用甲磺酸去铁胺联合去铁酮治疗重型地中海贫血患儿，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月1日-2019年8月31日惠州市第一人民医院收治的60例重型β地中海贫血铁过载患儿。纳入标准：（1）符合文献[2]中重型β地中海贫血的诊断标准；（2）符合铁过载判断标准；（3）年龄≥5岁（满足去铁酮治疗最低年限）；（4）血清铁蛋白（SF）值≥1 000 ng/ml（以符合接受去铁治疗的标准）。排除标准：（1）合并肝肾心肺功能不全；（2）有药物食物过敏史；（3）有感染性疾病；（4）患有视力或听力障碍。采用掷硬币法将患儿分为对照组（n=31）和观察组（n=29）。对照组男13例，女18例；年龄5～13岁，平均（9.26±1.83）岁；体重11.28～35.70 kg，平均（21.91±4.80）kg；治疗前 SF 值 2 093～2 837 ng/ml，平均（2 546.83±458.62）ng/ml。观察组男12例，女17例，年龄5～12岁，平均（8.95±1.81）岁，体重11.87～34.67 kg，平均（20.74±4.91）kg；治疗前 SF 值2 105～2 779 ng/ml，平均（2 611.09±462.90）ng/ml。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。家属已签署相关知情同意书且本研究已获得伦理会的批准。

1.2 方法

对照组患儿口服去铁酮片（生产厂家：加拿大奥贝泰克制药有限公司，注册证号H20090202，规格：0.5 g），每次 75 mg/kg，3 次 /d。同时配合高量输血治疗，促进患儿改善与恢复。观察组在对照组的基础上辅以注射用甲磺酸去铁胺皮下注射（生产厂家：瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号 H20140678，规格：0.5 g），5 d/周，1 次 /d，每次40 mg/kg，以便携式手提输液泵作缓慢皮下输注8～12 h。两组治疗均进行12个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组患儿的临床疗效，于治疗前后，抽取患儿静脉血3 ml，检测分析SF水平。显效：治疗后SF水平≤2 000 μg/L，降低幅度≥500 μg/L；有效：治疗后 SF 水平≤2 000μg/L，降低幅度 ＜500 μg/L；无效：治疗后SF水平仍居高不下或持续增高[6-7]。总有效=显效+有效。（2）比较两组尿铁排泄量（UIE），于治疗3、6、12个月，收集、累计患儿24 h内的尿液，标记患儿体重，采用邻菲啰啉试剂经耦合等离子原子分光光度仪测定尿液中铁含量，并比较两组的UIE。（3）比较两组治疗前后心脏、肝脏MRI T2*值。采用Siemens的1.5T型磁共振扫描仪检测患儿心、肝铁负荷，记录治疗前后的数值。心脏采取8个回波序列（单次屏气）进行检测，肝脏则采用同等操作20个回波序列[1]。（4）比较两组不良反应发生情况，包括皮疹、关节痛、消化道反应（如恶心、呕吐和腹痛）和严重不良反应（视听障碍和感染性疾病）。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 21.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率为82.76%，高于对照组的54.84%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗期间UIE比较

治疗前和治疗3个月，两组UIE比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗6、12个月，观察组UIE均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 两组治疗期间UIE比较[mg/（kg·d），（±s）]

表2 两组治疗期间UIE比较[mg/（kg·d），（±s）]

组别 治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗12个月对照组（n=31） 0.35±0.08 0.49±0.12 0.62±0.09 0.65±0.07观察组（n=29） 0.38±0.11 0.52±0.08 0.67±0.05 0.71±0.10 t值 -1.201 -1.146 2.682 2.676 P值 0.235 0.257 0.010 0.010

2.3 两组心脏、肝脏MRI值比较

表3 两组心脏、肝脏MRI值比较[ms，（±s）]

表3 两组心脏、肝脏MRI值比较[ms，（±s）]

治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=31） 13.67±3.01 23.65±4.09 -10.942 0.000 4.17±1.02 7.02±1.15 -10.323 0.000观察组（n=29） 14.02±2.89 27.86±3.75 -15.742 0.000 4.23±0.89 8.63±0.74 -20.471 0.000 t值 -0.459 4.147 -0.243 3.772 P值 0.648 0.000 0.809 0.001组别 心脏 肝脏

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

重型β地中海贫血在儿童血液造血疾病里有较高的发病率，造血干细胞移植是根治重型β地中海贫血的唯一手段，而移植要求高、匹配率低等现况限制了该疾病的治愈。因而患者常用输血治疗维持生命。频繁地输血会造成机体内铁过载，所以去铁治疗不可或缺[1-2，8]。目前对于5岁以上患儿，临床常采用去铁酮进行治疗[9]。去铁酮是与含铁物质形成配合物从而达到清铁目的，但却不能直接结合血浆或细胞中的游离铁离子，因此其作用慢、作用对象较局限，且效果欠佳[6，10]。而甲磺酸去铁胺可以1∶1的比例结合Fe3+，与血浆和组织中游离的Al3+形成稳定的螯合物。由于其敖合特性，无论血浆还是细胞中的游离铁都能与之结合形成铁胺螯合物[1，3，5，7]，因而其清除铁的效果更好。

目前，已有研究证明，甲磺酸去铁胺和去铁酮主要去铁对象不同，前者胜在肝脏，后者胜在心脏[8]。因此在去铁酮的基础上施以甲磺酸去铁胺治疗，理论上不仅可以提高去铁效率、加快铁的清除，还可以协同降低铁过载对心脏、肝脏的影响。

本研究中，观察组总有效率为82.76%，高于对照组的54.84%（P＜0.05），说明甲磺酸去铁胺联合去铁酮治疗重型β地中海贫血患儿可加快铁的清除，从而提高临床疗效。因为去铁酮可进入细胞并动员组织中的铁，与其敖合后以复合物的形式运至血浆，而后与甲磺酸去铁胺结合，扩大去铁胺的螯合范围，对机体铁过载发挥协同去铁作用。这与陈津晶等[5]的研究结果一致。对于研究治疗的不良反应，其在观察组和对照组的发生率差异无统计学意义（P＞0.05），这是因为在地中海贫血症患者经皮下注射后，甲磺酸去铁胺呈双相清除，平均分布半衰期为0.28 h、终末半衰期3 h。另外，甲磺酸去铁胺除了与铁离子敖合生成铁胺之外，还能与铝离子敖合生成铝胺，这两者物质都可通过尿液和粪便完全排除。所以其在体内代谢快（经由肝脏、肾脏处理）、清除快且完全（主要通过尿液，少部分通过粪便排出），因此联合甲磺酸去铁胺不会增加不良反应。

UIE是检测尿铁排泄量的无创方法，可评估铁螯合剂的去铁效果。研究结果为两组患儿治疗后UIE皆有所增加，但同期比较，观察组患儿的UIE基本高于对照组患儿（P＜0.05）。说明甲磺酸去铁胺可以优化去铁酮的去铁作用。这是由去铁胺和去铁酮的协同作用所致，在游离三价铁离子结合形成铁蛋白之前对其清除，抑或在与去铁酮形成螯合物后扩大去铁胺的作用范围，增加UIE。

综上所述，甲磺酸去铁胺联合去铁酮治疗重型β地中海贫血患儿可提高临床效果，促进铁清除，降低铁过载对心脏和肝脏的影响，且不增加不良反应发生率。