沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定治疗HFrEF的疗效及对炎症介质和心肌损伤的影响

郭建广

作者单位：郑州市第九人民医院药学部，河南 郑州 450053

心力衰竭简称心衰，指各因素引起机体心脏结构和（或）功能异常变化，导致心室收缩功能和（或）舒张功能障碍的一组临床综合征，主要表现为呼吸困难、液体潴留如体循环淤血、外周水肿等，具有较高的患病率、病死率和再住院率[1]。左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的慢性心衰称为左心室射血分数降低心力衰竭（Heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），HFrEF患者在接受强心、利尿、扩张血管等常规对症治疗后，其心功能有一定改善，生存质量有所获益，但中远期预后仍难以改善[2]。伊伐布雷定为一种具有减缓心率、改善心室功能等作用的窦房结If 电流抑制剂，抗心衰效应较好[3]。沙库巴曲缬沙坦为一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI)类药物，具有降低血压、改善心功能、平衡水钠、纠正心肌结构错乱的作用，可一定程度控制心衰病情[4]。目前，沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定治疗HFrEF 在国内鲜见报道，本研究通过观察HFrEF 患者采用沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定治疗后其炎症介质水平和心肌损伤情况的变化，评估该联合方案的治疗效果，以期为临床治疗HFrEF 提供指导。

1 材料与方法

1.1 一般资料经我院医学伦理委员会批准，收集2020年5月～2021年5月我院收治的126 例HFrEF 患者，随机分成观察组（63 例）与对照组（63 例）。纳入标准：符合HFrEF 诊断标准[5]；年龄30～81 岁；NYHA 心功能分级[6]为Ⅱ～Ⅳ级；有较好的治疗依从性，能够按医嘱用药；患者知情本研究。排除标准：合并肝、肾、脑等器质性损伤或者功能障碍；合并精神障碍或者认知功能障碍；LVEF＞40%；对本次所用药或其组分过敏；病史不清晰；病历资料不完整；合并恶性肿瘤；合并血液系统疾病；合并心脏瓣膜病或先天性心脏病；合并全身严重感染。

1.2 治疗方法两组均予利尿素、β 受体阻滞剂、扩血管药物等常规治疗。对照组在常规治疗基础上予伊伐布雷定（北京百奥药业有限责任公司，国药准字H20213404，规格5mg），口服，5mg/次，每日2次，连续治疗4 个月。观察组在对照组基础上予沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字J20190001，规格50mg)，口服，50mg/次，每日2 次，4周后将单次剂量调整至100mg，连续治疗4 个月。

1.3 疗效评定[7]显效：呼吸困难、胸闷等临床症状、体征基本消失，患者NYHA 分级改善≥2 级；有效：临床症状、体征明显改善，患者NYHA 分级改善1级；无效：临床症状、体征及患者NYHA 分级未见显著改善甚至加重。总有效率=1-无效率。

1.4 观察指标①心功能：治疗前和治疗后采用超声心动图仪（江苏安茂医疗科技有限公司，型号：EPIQ7C）检测患者LVEF，并用听诊器测心率。②炎症介质：治疗前和治疗后，采集外周静脉血5ml，3 000r/min 离心15min，结束后取上层血清。采用ELISA 法检测白细胞介素1（Interleukin 1，IL-1）与白细胞介素6（Interleukin 6，IL-6），试剂盒由北京伊塔生物科技有限公司、武汉菲恩生物科技有限公司提供。③心肌损伤指标：采用胶体金法检测N 末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白Ⅰ（Cardiac troponin I，cTnⅠ）水平，试剂盒由上海广锐生物科技有限公司、上海富雨生物科技有限公司提供。④不良反应：包括眩晕、头痛、恶心呕吐等。

1.5 统计学分析采用SPSS 22.0 录入数据。计量资料以±s表示且采用t检验，计数资料以例或率表示且采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组年龄、性别、收缩压、舒张压、体质指数、吸烟史、高血压史、冠心病史、NYHA 分级差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较[n（%）]

2.2 两组临床疗效比较观察组总有效率为90.48%，对照组总有效率为73.02%。观察组总有效率显著高于对照组（χ2=6.436，P=0.011）。见表2。

表2 两组临床疗效比较（n）

2.3 两组心功能比较治疗前，两组LVEF 与心率差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组心率较治疗前显著降低(P＜0.05)，LVEF 较治疗前显著增高（P＜0.05）；治疗后，观察组心率低于对照组（P＜0.05），LVEF 高于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后心功能比较（±s）

表3 两组治疗前后心功能比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别时间LVEF(%)心率(次/min)对照组（n=63）治疗前34.20±4.1292.26±7.12治疗后 41.27±5.33* 83.39±6.08*观察组（n=63）治疗前34.38±4.0393.48±7.00治疗后 45.19±5.78*# 67.50±5.32*#

2.4 两组炎症介质水平比较治疗前两组IL-1 与IL-6 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组IL-1 与IL-6 水平较治疗前显著降低（P＜0.05），且观察组IL-1 与IL-6 水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后炎症介质水平比较（±s，pg/ml）

表4 两组治疗前后炎症介质水平比较（±s，pg/ml）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别时间IL-1IL-6对照组（n=63） 治疗前 110.02±13.33107.74±12.20治疗后102.49±8.58* 92.26±9.30*观察组（n=63） 治疗前 109.28±13.47106.36±12.13治疗后 94.47±6.24*# 86.60±7.41*#

2.5 两组心肌损伤指标比较治疗前，两组NTproBNP 和cTnⅠ差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组NT-proBNP 和cTnⅠ较治疗前显著降低（P＜0.05），且观察组NT-proBNP 和cTnⅠ低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后心肌损伤指标比较（±s）

表5 两组治疗前后心肌损伤指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别时间NT-proBNP(pg/ml)cTnⅠ(μg/L)对照组（n=63） 治疗前663.80±48.801.48±0.22治疗后239.15±39.74*0.97±0.16*观察组（n=63） 治疗前663.47±49.171.47±0.23治疗后145.50±28.79*#0.42±0.11*#

2.6 两组不良反应比较观察组不良反应总发生率略高于对照组，差异无统计学意义（χ2=0.882，P=0.348），见表6。

表6 两组不良反应比较（n）

3 讨论

伊伐布雷定为抗心衰药物之一，能够调节人体葡萄糖和脂肪酸代谢，减慢窦性心律，减少心肌耗氧量，减轻心肌细胞缺血所致心肌损伤，改善心肌细胞功能和血管内皮细胞功能。此外，该药物在逆转心室重构中也有重要作用，此作用与优化心肌能量消耗、改善心脏结构重构有关[8]。既往报道提示[9]，伊伐布雷定可有效缓解HFrEF 患者心室重构，改善其心功能，降低血浆NT-proBNP 水平。沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体（Angiotensin receptor，ATR）和脑啡肽酶（Neprilysin，NEP）的双重抑制剂，由沙库巴曲与缬沙坦构成，可抑制脑啡肽酶水平上调，促进尿钠排泄，促使血管扩张，阻断血管紧张素Ⅱ异常释放，同时还可调节醛固酮水平，促进心肌收缩，逆转左室肥厚，降低心脏负荷，阻止心肌重构进展，改善心功能，具有较好的抗心衰效应[10]。研究发现[11]，沙库巴曲缬沙坦能下调HFrEF患者神经内分泌因子水平如醛固酮、cTnI 等，同时还可提高LVEF 并降低心率，能积极有效地影响HFrEF 患者的心功能。

本研究结果显示，观察组在伊伐布雷定基础上加服沙库巴曲缬沙坦后，疗效明显增强，且观察组心率低于对照组，LVEF 高于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定治疗HFrEF的疗效较好，能够改善患者心功能。炎症介质可参与心肌肥大、凋亡及纤维化过程，在心衰发生、进展过程中扮演重要角色，并发挥重要作用[12]。心衰患者因体内细胞因子调节系统紊乱，造成炎症介质IL-1、IL-6 在循环血内急剧升高及神经内分泌的过度代偿，继而引起心脏结构和功能异常变化[13]。本研究显示，治疗后两组IL-1、IL-6 水平较治疗前均降低，观察组IL-1、IL-6 降低程度明显大于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定能够下调HFrEF 患者体内炎症介质水平。据报道[14]，心衰始于心肌损伤，心肌损伤后心室会发生病理性重塑，从而出现左心室扩大，心功能降低。NT-proBNP、cTnⅠ为常见的心肌损伤指标，NT-proBNP 为人体重要的心脏激素，主要由心肌细胞分泌，能够反映左室舒张功能和心肌损伤程度，与心衰病情程度及预后有密切关系。当心衰发生时心室容量负荷增大，心肌受到牵张，心肌扩张而快速合成NT-proBNP 并释放入血，且NT-proBNP 分泌量随心肌损伤程度的增加而增加[15]。cTnⅠ为心肌细胞特有抗原，其水平异常升高能够反映心肌损伤程度，对心衰的早期筛选和病情判断有重要意义[16]。本研究中，治疗后两组NT-proBNP 和cTnⅠ较治疗前显著降低，观察组NTproBNP 和cTnⅠ低于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定能够改善HFrEF 患者心肌损伤，这与许旭东等[17]和孙云飞[18]得到的沙库巴曲缬沙坦/伊伐布雷定可改善心衰患者心肌损伤指标水平的结论相似。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定治疗HFrEF的疗效较好，能够改善患者心功能，下调炎症介质水平，减轻患者心肌损伤，不良反应较少，但其作用机制有待进一步研究。