血清CA199、HE4、PTEN联合检测对子宫内膜癌病情及预后的评估价值

周 维，李广莹，曲长红，裴丽鹏

子宫内膜癌是引起女性死亡的主要恶性肿瘤，其发病率有逐年上升趋势[1]。由于子宫内膜癌患者早期症状并不明显，在临床确诊时多为中晚期，故预后差。糖类抗原199(CA199)是消化道肿瘤鉴别与诊断的常用指标，有相关研究显示，CA199在子宫内膜癌患者血清中表达上调，可为其诊断提供参考[2]。有研究通过检测子宫内膜癌患者血清中人附睾蛋白4(HE4)表达水平发现，HE4在正常人血清中表达低，可作为子宫内膜癌早期诊断的指标[3]。人第10号染色体缺失的磷酸酶与张力蛋白同源物基因(PTEN)则是具有特异性的磷酸酶活性抑癌基因，能够调控细胞周期并诱导细胞凋亡，在其结构异常或表达异常时可诱发肿瘤[4-5]。本文通过探讨子宫内膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN的表达情况，分析三者联合检测在子宫内膜癌病情及预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月—2020年2月本院收治的子宫内膜癌91例作为观察组，年龄38～76(53.58±4.75)岁；根据1988年国际妇产科联合会(FIGO)标准分为Ⅰ～Ⅱ期56例，Ⅲ～Ⅳ期35例。①纳入标准：均为初次确诊患者，术前未行其他相关治疗；均经手术后活组织病理检查确诊；患者均知晓本次研究，并签署知情同意书。②排除标准：合并其他恶性肿瘤者；合并严重代谢系统疾病者；心、肝、肾功能严重障碍者；入院前进行放化疗者。另选取本院同期治疗的子宫内膜增生87例作为对照组，以及健康体检者81例作为健康组。对照组年龄37～76(53.11±4.98)岁。健康组年龄38～76(53.64±4.58)岁。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准执行。

1.2方法

1.2.1CA199、HE4、PTEN检测方法：患者均于入院后次日清晨抽取空腹静脉血液5 ml，体检者在体检当日抽取空腹静脉血液5 ml，使用离心机离心后，取血清置于-80 ℃冰箱保存待测。CA199使用电化学免疫发光法检测，试剂盒购自美国雅培公司，全自动化学发光分析仪购自德国罗氏公司；HE4使用酶联免疫吸附试验进行检测，试剂盒购自英国Abcam公司，酶标仪购自美国赛默飞世尔公司；PTEN蛋白采用酶联免疫吸附试验进行检测，试剂盒购自美国Omega公司。上述操作均由本院检验科专业人员完成，检测步骤均按照试剂配套说明书进行。

1.2.2治疗及预后随访：子宫内膜癌患者均行手术治疗，Ⅰ期患者给予子宫病灶扩大切除+盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除术；其余患者给予子宫病灶扩大切除+盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除术联合术后放化疗。术后进行为期10个月随访(电话、短信、微信、院内复查等)，了解患者预后情况。因癌症死亡，经影像学检查显示淋巴结转移，或病灶复发/增大50%者均为预后不良。

1.3观察指标 ①对比3组血清CA199、HE4、PTEN水平；②对比不同FIGO分期子宫内膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平；③对比不同预后子宫内膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平；④分析血清CA199、HE4、PTEN联合检测对子宫内膜癌患者预后的评估价值。

2 结果

2.13组血清CA199、HE4、PTEN水平比较 观察组和对照组血清CA199、HE4水平高于健康组，PTEN水平低于健康组；且观察组血清CA199、HE4水平高于对照组，PTEN水平低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 子宫内膜癌、子宫内膜增生和健康体检者3组血清CA199、HE4、PTEN水平比较

2.2不同FIGO分期子宫内膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比较 Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌患者血清CA199、HE4水平低于Ⅲ～Ⅳ期患者，PTEN水平高于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)。见表2。

表2 不同FIGO分期子宫内膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比较

2.3不同预后子宫内膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比较 根据随访情况，91例子宫内膜癌中预后良好58例，预后不良33例。预后良好组血清CA199、HE4水平低于预后不良组，PTEN水平高于预后不良组(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后子宫内膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比较

2.4血清CA199、HE4、PTEN联合检测对子宫内膜癌患者预后的评估价值 ROC曲线分析显示，血清CA199、HE4、PTEN联合检测评估子宫内膜癌患者预后不良的敏感度和特异度分别为0.859、0.830；AUC为0.917(95%CI：0.855，0.980)，明显高于CA199、HE4、PTEN单独检测。见表4和图1。

表4 血清CA199、HE4、PTEN联合检测对子宫内膜癌患者预后的评估价值

图1 血清CA199、HE4、PTEN联合检测评估子宫内膜癌患者预后的ROC曲线

3 讨论

子宫内膜癌多发生于绝经期或绝经后女性，对患者生活及生存状态均产生严重不良影响[6]。随着分子诊断学的不断发展，肿瘤标志物在各种肿瘤诊断中的应用越来越广泛，对肿瘤早期诊断及预后评估有重要的临床使用价值[7-8]。

CA199为细胞表面糖类抗原中的一种，在消化道肿瘤鉴别与诊断中应用广泛，尤其在胰腺癌诊断中具有较高特异度和敏感度[9]。近年来有研究发现，CA199在卵巢癌鉴别诊断中具有一定的参考价值[10]。侯英等[11]研究发现，子宫内膜癌患者血清CA199水平明显高于健康组，且与患者疾病严重程度存在密切的联系。也有研究发现，CA199在子宫内膜良性病变组及恶性病变组中呈逐渐上升趋势，认为CA199与子宫内膜癌发生发展有关[12-13]。HE4最早发现于人附睾上皮远端细胞中，是新型的肿瘤标志物，也是乳清酸蛋白基因编码的分泌型蛋白[14-15]。有研究发现，HE4在子宫内膜癌中表达增加，但在良性肿瘤以及正常组中其表达水平较低[16-19]。也有研究发现，HE4可作为诊断子宫内膜癌的单一肿瘤标志物，在不同肿瘤分期患者中表达水平存在明显差异[20]。目前有研究发现，PTEN参与并调控恶性肿瘤的发生发展过程，并可能参与上皮-间质转化过程[21-23]。以往研究通过分析子宫内膜癌以及前驱病变中PTEN表达发现，从单纯的增生演变为子宫内膜癌PTEN的缺失率呈逐渐升高的趋势[24-26]。祁晓莉等[27]对新辅助化疗子宫内膜癌患者PTEN的表达水平进行检测发现，新辅助化疗对子宫内膜癌患者的治疗效果显著，可显著上调PTEN表达水平，能明显减少患者术后复发，并延长生存期，且与患者预后存在密切的联系。

本研究发现，子宫内膜癌患者血清CA199、HE4水平明显高于健康人群与子宫内膜增生患者，PTEN水平则低于健康人群与子宫内膜增生患者；随着子宫内膜癌患者FIGO分期的升高血清CA199、HE4水平逐渐升高，PTEN水平逐渐降低。上述结果提示血清CA199、HE4、PTEN水平与子宫内膜癌的发生发展有一定联系，且与FIGO分期相关，可为子宫内膜癌患者早期诊断及疾病严重程度评估提供参考依据，与以往研究结果相符[28-31]。本研究对预后情况分析发现，预后良好子宫内膜癌患者血清CA199、HE4水平低于预后不良患者，而PTEN水平高于预后不良患者，提示三者均为子宫内膜癌患者预后评估的有效指标。进一步行ROC曲线分析发现，血清CA199、HE4、PTEN联合检测评估子宫内膜癌患者预后不良的AUC为0.917高于三者单独检测，提示三者联合检测可提高评估子宫内膜癌患者预后的准确性，能更全面反映患者疾病发展趋势。

综上所述，随着子宫内膜癌病情进展血清CA199、HE4水平升高，PTEN水平降低，三者联合检测可为子宫内膜癌患者预后评估提供参考，在子宫内膜癌早期诊断及预后评估中有较高的使用价值。