辛伐他汀辅助治疗精神分裂症效果的meta分析

吴 婧，许 泽，金 璐

精神分裂症是一种慢性精神病，病死率和致残率相当高。研究显示，15%～20%的精神分裂症患者存在阴性症状，且常规治疗效果不佳[1]。尽管精神分裂症的病因学尚未完全阐明，但许多证据支持炎症反应参与了该病的发生和发展，抗炎治疗可能对其有潜在的效果[2]。近年来，有研究报道了他汀类药物具有调节免疫应答、减轻氧化损伤及神经保护作用[3]。在众多他汀类药物中，辛伐他汀的血脑屏障穿透力最强[4]，能降低白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性因子水平，具有明显的抗炎和神经保护作用[5]。目前辛伐他汀治疗精神分裂症的效果尚存争议。故本研究据系统评价和meta分析的首选报告项目(PRISMA)标准[6]设计，以评估辛伐他汀在精神分裂症中的疗效。

1 资料与方法

1.1文献检索 检索PubMed(截至2021年5月6日)、Embase(1966—2021年5月6日)、中国生物医学文献数据库(建库—2021年5月6日)以及中国知网(建库—2021年5月6日)等数据库及相关学会会议发表的摘要、文章的参考文献、综述。中文检索词为“辛伐他汀”“精神分裂”的组合；英文检索词为“statin”or“simvastatin” and “schizophrenia”。

1.2纳入和排除标准 纳入标准：明确诊断为精神分裂症；研究类型为已发表的随机对照试验；干预措施为接受任何抗精神病药治疗，对照为安慰剂或空白对照治疗；研究中提供了详细的阳性和阴性综合征量表(PANSS)评分结果。排除标准：个案报道、综述等文献类型；研究类型为单臂研究；未提供PANSS评分结果。文献的选择过程由两名作者独立进行，如有争议征求第三名作者意见予以确定。

1.3偏倚风险评估 偏倚风险评估参考《Cochrane系统干预评论手册》所述方法，包括是否随机、是否分配隐匿、药物是否对研究者和患者设盲、研究结果是否对数据分析者设盲、结局数据是否完整、是否选择性报告研究结果及是否存在其他偏倚7个方面。

1.4数据提取 从每项研究中收集第一作者姓名、发表日期、抗精神病药物类型、辛伐他汀剂量、基线和治疗后8～12周PANSS评分、不良反应结果。

1.5统计学方法 所有数据使用Review-Manager 5.2.4软件进行分析。主要分析辛伐他汀和对照之间PANSS评分变化值，效应值为标准化的均值之差(SMD)和95%可信区间(95%CI)。异质性采用χ2检验分析，当I2<50%认为无异质性，采用固定效应模型；而I2>50%认为存在异质性，则采用随机效应模型。发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1研究特征 共检索到224篇文献，剔除重复文献，查看题目和摘要后纳入9篇文献进行全文阅读。DEAKIN等[7]研究未提供基线PANSS评分结果；孙蔚华等[8]研究未提供PANSS数据，所以二者均未被纳入最终定量分析，最终7项随机对照试验纳入meta分析。纳入的研究中，3个研究为英文文献[9-11]，4个研究为中文文献[12-15]；2个研究为安慰剂对照[10-11]，5个研究为空白对照[9,12-15]，见表1。

表1 纳入研究的7篇文献基本情况

2.2研究的偏倚风险评估 药物是否对研究者和患者设盲一项显示为高风险，因有5个研究[9,12-15]为空白对照；分配是否隐匿一项显示为风险未明，因有4个研究[12-15]中未交待分配情况。见图1。

图1 纳入的7项研究偏倚风险评估结果

2.3PANSS评分meta分析 纳入的7个研究包括210例在抗精神病药治疗的基础上联合应用了辛伐他汀，203例单用抗精神病药或联合应用安慰剂治疗。纳入的7个研究均提供了基线和随访的PANSS总评分，4个研究为随访8周的结果，3个研究为随访12周的结果。对随访8周或12周的PANSS总评分相对基线评分的变化值进行合并分析显示，SMD为-0.79(95%CI：-1.33，-0.25)，差异有统计学意义(P=0.004)；异质性分析显示较高异质性(I2=85%)，采用随机效应模型，见图2。纳入的7个研究中3个研究提供了PANSS的亚量表评分，合并的PANSS阳性量表评分(图3a)和阴性量表评分(图3b)比较差异无统计学意义(P>0.05);合并的PANSS一般精神病理量表评分两组比较差异有统计学意义(P<0.05),见图3c。

图2 纳入的7项研究阳性和阴性综合征量表总评分合并分析结果

图3 纳入的7项研究PANSS亚量表评分合并分析结果

2.4不良反应 纳入的7个研究中只有2个研究[10-11]报道了不良反应。TAJIK-ESMAEELI等[10]观察到口干、食欲增加、便秘、白天嗜睡、疲劳、头痛和失眠等不良反应，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。SOMMER等[11]主要关注了肌痛和尿液异常，辛伐他汀组纳入的56例中有21%报告了肌痛，而安慰剂组纳入的48例中有22%报告了肌痛，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；辛伐他汀组尿液颜色加深发生率为7%，而安慰剂组尿液颜色加深发生率为12%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5发表偏倚 漏斗图的形状未显示出任何明显的不对称迹象(图4)。由于纳入的文献数少于10篇，因此无法进行Egger检验对发表偏倚进行定量分析。

图4 纳入研究的7篇文献发表偏倚评估的漏斗图

3 讨论

精神分裂症是一种慢性致残性疾病，长期预后不佳。目前临床使用的第一代和第二代抗精神病药能有效缓解阳性症状，但对于阴性症状和认知能力效果欠佳。有研究表明，抗炎治疗可能对精神分裂症和重度抑郁症有效[16]。鉴于辛伐他汀可穿过血脑屏障的特性和具有减轻氧化损伤和神经炎症的作用，不少研究观察了辛伐他汀对精神分裂症的有效性和安全性，但研究结论不一。meta分析可通过增加样本量以解决存在争议的科学问题，并且在临床工作中已被广泛应用[17-18]。

辛伐他汀是HMG CoA还原酶抑制剂的一种，通常用作降低胆固醇治疗。体外实验研究显示,辛伐他汀具有很强的血脑屏障穿透能力，能降低胆固醇水平和抑制神经细胞凋亡[4]。此外，辛伐他汀可降低IL-1β和TNF-α并增加脑源性神经营养因子的表达，分别诱导抗炎和神经保护作用[5]，提示辛伐他汀可能有效预防神经变性疾病。在我们纳入的研究中，SOMMER等[11]研究显示，治疗12周时辛伐他汀组和对照组PANSS总分变化值比较差异无统计学意义，而6个月时辛伐他汀组PANSS总分明显低于对照组。TAJIK-ESMAEELI等[10]研究显示，治疗8周时辛伐他汀组和对照组PANSS总分的变化值比较差异无统计学意义；CHAUDHRY等[9]研究显示，治疗12周时辛伐他汀组PANSS总分较对照组有下降趋势，但PANSS总分变化值与对照组比较差异无统计学意义；曹宏波等[12]和胡艳萍等[15]研究均显示治疗8周时辛伐他汀组PANSS总分较对照组有下降趋势，但PANSS总分变化值与对照组比较差异无统计学意义；安莉[13]研究显示，治疗8周时辛伐他汀组PANSS总分变化值高于对照组；韩翠兰等[14]研究显示，治疗12周时辛伐他汀组PANSS总分变化值高于对照组。我们对上述研究的合并分析显示，辛伐他汀组PANSS总分变化值高于对照组，提示辛伐他汀能降低PANSS总分。

上述研究结果提示，辛伐他汀对精神分裂症有明显疗效，其作用机制可能与增加中枢多巴胺受体、上调毒蕈碱受体和NMDA受体结合力有关。WANG等[19-20]研究发现，辛伐他汀可增加前额叶皮层多巴胺D1和D2受体，上调一些脑区(如杏仁核、尾状壳核、带扣皮层、海马和伏隔核)中的NMDA受体表达，从而发挥镇静或抗焦虑作用。此外，研究表明M1受体激动剂可促进认知功能改善，而M4受体激动剂可产生类似抗精神病药的作用；而WANG等[21]研究发现，辛伐他汀可增加不同脑区毒蕈碱M1/4受体的结合力，提示辛伐他汀具有抗精神分裂症的作用。

精神分裂包括阴性症状和阳性症状，PANSS评分量表包括阴性症状量表、阳性症状量表和一般精神病理量表。提供PANSS亚量表评分结果的3项研究均显示辛伐他汀组和对照组PANSS阳性症状评分和一般病理量表评分变化值比较差异无统计学意义。TAJIK-ESMAEELI等[10]研究显示，利培酮联合辛伐他汀组阴性症状评分降低更明显；而另外2个研究未显示出辛伐他汀组和对照组间PANSS阴性症状评分变化值的差异。但我们的合并分析结果显示，辛伐他汀组和对照组PANSS一般精神病理量表评分比较差异有统计学意义，而PANSS阳性量表评分和阴性量表评分比较差异无统计学意义。

辛伐他汀理论上应该对阴性症状或阳性症状有效。本研究结果与单个研究结果不一致，我们认为有两个可能的原因：①纳入研究样本量相对较少。在亚量表的分析中只有3个研究共计不足200例病例纳入分析，未来将需要更多大样本量的随机对照试验验证此结果。②辛伐他汀的剂量不够大。在探讨辛伐他汀对多巴胺受体、毒蕈碱受体和NMDA受体作用的动物研究中，辛伐他汀的剂量为10 mg/(kg·d)，远远大于临床试验中的剂量；而纳入的3个研究中所应用的辛伐他汀的最大剂量为40 mg/d。因此，未来研究可以探讨更大剂量辛伐他汀对精神分裂症的有效性和安全性。

为了更好地解释我们的研究结果，应认识到本meta分析存在两个局限性：①研究间异质性比较明显。我们发现排除韩翠兰等[14]研究后异质性明显变小，而结论无明显改变。分析其原因是该研究的PANSS变化值远大于其他研究。②纳入的研究数量较少，样本量不够大，从而限制了发表偏倚的评估和统计效力。

综上所述，通过可靠的数据和无偏倚的meta分析表明，在精神分裂症患者中联合应用辛伐他汀可明显改善PANSS总分，但对阴性症状和阳性症状评分未见明显效果。未来将需要更多大样本量的随机对照试验进一步观察不同剂量辛伐他汀对精神分裂症的有效性和安全性。