信达闯关FDA

韩璐

2月11日凌晨，美国FDA召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC），审评信达生物与礼来制药联合研发PD-1抗体信迪利单抗能否获批上市。

会议开了5个多小时，专家委员会最终以14：1的投票结果，认为信迪利单抗的中国数据不足以申报用于治疗美国患者，需要补充临床试验才能批准上市。

这场医药界的专业会议，在资本市场引发巨大波澜。

10日开盘，信达生物股价一路走低，跌幅一度达12%，后有回暖，至收盘下跌7.47%;百济神州、君实生物、康方生物三家也同步走跌，跌幅均超过3%。

单以港股计，4家公司的市值，合计蒸发约140亿港元。

当天ODAC会议上，FDA专家就信达抗癌药的讨论，集中在三大临床问题：

首先，临床一线疗法已变化，是否需要补充新的头对头试验？其次，信达生物采用中国单一临床研究数据，是否适用于美国患者？第三，美国批准NSCLC基本都以OS（总生存期）终点为主，信迪利单抗以PF8S（无进展生存期）终点申报是否足够？

信达生物与礼来方面给出了解释，认为其数据OS分析也达到了临床获益，但投票结果看，专家委员会没有买账，多数要求补充临床数据。

FDA就数据重申，如果外国数据适用于美国人群和美国医疗实践，研究应由具有公认能力的研究人员进行，且 FDA 通过现场检查或其他适当的方式对试验数据进行验证;若不满足这些标准，将导致仅根据外国数据无法批准申请。

在ODAC会议之前，医药战略营销专家史立臣向《21CBR》记者预测，可能会有会议专家投反对票，导致创新药物申请无法获批，难以进入欧美市场。

此次与信达合作的礼来，在应对FDA要求和说服药物疗效上具有丰富经验。礼来先前表示，如果药物获批，愿意提供40%力度的药物折扣，吸引委员会其他成员的支持。

只是，FDA的态度很明确，审评不会考虑价格因素。

结果一出，礼来制药方面表示了失望，信迪利单抗以价格策略进入美国，暂时遇阻。

FDA的决定，影响的不只是信达生物。

信达生物之外，还有3款国内PD-1药物在向FDA报审，分别为君实生物特瑞普利单抗、百济神州替雷利珠单抗以及康方生物派安普利单抗。

好在，前两者均为全球多中心临床数据，并不限于中国的数据。然而，信达未能获批后，3家公司的股价依然大幅下降。

当天的结果，早有征兆。

2021年末至2022年初，美国FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur多次讲话，认为利用单一国家临床数据的上市申请存在问题，这与美国为增加临床试验患者多样性所做的努力相违背。

Richard Pazdur一定程度上代表了FDA的看法与走向，其新讲话与此前表态大相径庭。

先前，他曾于2018年到访中国，在上海张江发表“突破性疗法时代加速肿瘤药物研发的策略”的演讲，鼓励中国创新药进入美国，以改变K药和O药在美的垄断地位，压低肿瘤药价格，降低患者負担。

弗若斯特沙利文大中华区合伙人兼董事总经理毛化告诉《21CBR》记者，彼时，Richard Pazdur提到，FDA会接受仅依靠中国临床数据产生的申请，但目前来看事情的进展并不顺利，就像礼来肿瘤学总裁Jacob Van Naarden说的：“我们可能对几年前的话会错了意。”

据悉，Richard Pazdur没有投票权，但也出席了ODAC会议，并参与了讨论。

“单一国家数据提交是在美国所需种族多样性方面的倒退，同时我们希望将中国（药企）也带入全球多中心多人种的参与里边。”他重申了数据多样性的观点。

在毛化看来，3年后的风向收紧，事出有因。

一种解释是，特殊时期FDA的保护政策。

中国创新药企发展迅速，药品有价格优势，在国内已经慢慢替代进口药品，此时若打开FDA的审评政策，会对美国本土企业造成不小压力。

“从这一层来考虑，FDA收紧审评情有可原，未来疫情影响退去，经济恢复稳定后，相信政策会渐渐放开。”毛化说。

另一个解释是，希望制药企业更合理分配研发资源。

Richard Pazdur曾发文批评PD-1赛道拥挤，中国药企进入，他所期望的“低廉价格、创新导向”效果并未实现。

毛化认为，中国药企赴美，药品降价的动机并不明显，大多还是想获取更多利润。

史立臣表示，美国之所以采用中国研究的临床数据，是基于中国加入了ICH（国际人用药品注册技术协调会），“现在美国做法严重违背ICH的原则，中国创新药企可以申诉，也可以向相关部门申诉。”

在国内，由于集采政策和医保谈判的推进，创新药的利润空间大幅收窄，一众国内创新药企，将目光投向出海，尤其美国市场。

由于申报进展最快，信迪利单抗成了最早应考的中国创新药，也首先体会到了出海的不易。

当天的ODAC会议只是开始，之后国内创新药出海，预计难度会加大，周期会拉长。

会议结束后，信达生物发布公告表示：“公司和礼来制药将继续与FDA配合完成新药上市申请的审评工作。”

“按要求开展进一步临床试验，将会花费大量财力和时间。”毛化认为，好处在于，赴美规则更明确后，后来者可以更好调整出海预期。

他建议有实力出海的企业，加强和国际药企合作，积极开展多中心临床试验;也应积极参与加入一些国际临床试验组织，比如MRCT Center，多渠道汲取经验，更好地设计国际多中心临床试验满足FDA的审评要求。

“对于多数中国创新药企来讲，必须摆脱只追求Me-better这类的伪创新药，在大适应症中追求First-in-class，也可探索冷门适应症;先拥抱国内市场，不断创新深耕才是硬道理。”毛化认为，若自身实力不是很硬，盲目出海未必是一个好选择。

史立臣也对《21CBR》记者表示，中国市场对创新药的需求总量全球最大，也是未来市场增速最快的。

在他看来，中国创新药企的出路，是遵循国家临床价值的政策要求，研发真正的创新药，“创新药物是有专利保护期的，在全球都可以享受高价和专利保护”。

目前，很多所谓创新药，是在国内尚未上市或上市很少的仿制药，这些仿制药只在国内价格高，在国际上价格较低。“一些PD-1药物，大多数是Me too 类的，即便走向国际市场，竞争力也不大。”

说到底，任尔东西南北风，真正好药并不愁卖。