“清补并用”防治放射性口腔黏膜炎的思路与进展

陈薇伊， 蒋梅， 梁嘉琦， 张晶， 徐剑焜， 周小琦， 林丽珠

1.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405

放射性口腔黏膜炎（Radiation-induced oral mucositis，RIOM）是由放射治疗的电离辐射引起的毒性和正常组织损伤之一[1]，在头颈部肿瘤的放疗中常见。RIOM 的临床表现可见：口腔黏膜、舌、咽部充血、红斑、甚至糜烂、溃疡以及纤维化等，患者会经历疼痛、经口进食困难、味觉障碍、口干等[2]。RIOM 在接受分割放射治疗的头颈部恶性肿瘤患者中几乎百分之百会发生[3]，而接受同步放化疗者严重或致命的RIOM发生率可达66 ～85%[4]。

Stephen T.Sonis 的研究提出了描述RIOM 的发展和转归过程的“五相模型”[3，5-7]，明确了RIOM的发生过程，以及其中存在的信号通路（TNF-α/NF-κB 等炎性通路）及相关炎性因子（如TNF-α、TGF-β、IL-1、IL-6、MPO、COX2）等。目前较公认的危险因素有不良的口腔卫生习惯、牙周病史、吸烟以及营养不良[8]。而放疗技术、放疗分割模式、剂量、放疗部位、化疗药物、靶向药物的使用皆会影响RIOM的发生率和严重程度。随着调强适形放疗技术普及，局部区域控制和周围重要组织器官保护较二维放疗更佳，可大幅降低相关不良反应的发生率[9]。同步放化疗会使RIOM 出现时间提前，持续时间延长，3 ～4级急性RIOM发生率增加，而放疗后行辅助化疗更可能会导致OM迁延不愈[1]。此外，化疗和表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）单克隆抗体的使用会增加黏膜对低剂量放射的敏感性[10]，放疗同期联合西妥昔单抗治疗会升高晚期鼻咽癌患者严重RIOM的发生率[11-12]。

1 放射性口腔黏膜炎的现代医学防治现状

中华医学会放射肿瘤治疗学分会编写的放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识（2019）[2]建议对RIOM进行非药物预防与药物治疗。非药物预防包括放疗前完善口腔检查、改善口腔卫生；放疗期间戒烟酒、多饮水，忌辛辣、酸、热食，保持良好的口腔卫生等。药物治疗包括改善口腔状况（如碱性漱口水）、使用细胞因子（如重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子、帕利夫明）、黏膜保护剂（如过饱和磷酸盐漱口水）、对症治疗（抗炎药、镇痛药、抗生素）、营养支持等，此外还有物理治疗（如低能量的激光治疗）。

目前，预防RIOM 疗效肯定的临床措施甚少。碳酸氢钠漱口水被2011 欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）临床实践指南推荐用于预防RIOM[13]，2018 年的一项随机对照研究对比5%的碳酸氢钠、0.12%的氯己定漱口水、车前子提取物后也发现，5%碳酸氢钠组患者的OM愈合速度虽然较其他组快，但统计学差异却不显著[14]，还有随机对照试验在接受放疗的头颈部肿瘤患者中比较了1%碳酸氢钠和1.5%过氧化氢预防RIOM的疗效，发现碳酸氢钠组并未显示获益[15]。苄达明漱口水这种非甾体抗炎药被多国癌症支持关怀协会和国际口腔肿瘤学会（The Mucositis Study Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology，MASCC/ISOO）黏膜炎指南推荐用于预防接受中剂量放疗（最高50 Gy）、不含化疗的头颈部肿瘤患者的RIOM[16]。有随机双盲对照研究[17]显示盐酸苄达明可使得口腔黏膜红斑和溃疡发生率降低约30%（P=0.037），进而减少全身镇痛药的使用（P＜0.05）；还有荟萃分析的结果也推荐对即将接受50Gy 及以上剂量放疗的头颈部恶性肿瘤患者使用盐酸苄达明漱口水预防RIOM[18]。然而最近一篇系统回顾[19]纳入24项研究，其中4项研究检验了苄达明漱口水的疗效，但质量评价中只有一项研究评为中等质量，其余的为低质量，因此这项研究认为并无充分证据以将此药推荐用于减轻RIOM。过饱和磷酸钙盐漱口水的研究结果同样是矛盾的，有研究发现其能降低RIOM发生率、严重程度和持续时间，也有研究则未能验证上述疗效[20-21]。有数据[22-23]显示低能量激光治疗能减轻接受放疗不伴化疗的头颈部肿瘤患者的RIOM，但其最佳能量剂量尚需进一步研究，且其长期安全性和对肿瘤反应的潜在影响尚未明确。

基于以上研究中各项措施的临床疗效不确定性，进一步寻找防治RIOM的有效药物及给药方式非常必要，中草药的运用空间巨大。

2 中医对放射性口腔黏膜炎的认识

2.1 古代中医对口疮的认识

2.1.1 病名

尽管古代并无放疗治法，然而，根据RIOM在齿龈、舌体、两颊、上颚等处出现溃疡、疼痛流涎等临床表现，可参考古代中医之“口疮”“口疡”“口糜”“口破”等疾病的记载。“口疮”最早见于《素问·气交变大论》：“岁金不及，炎火上行，……民病口疮”。《内经》中还记载了“口疡”“口糜”等病名，《素问·五常政大论》：“少阳司天，火气下临，肺气上从……鼻窒口疡”。《素问·气厥论篇》：“膀胱移热小肠，膈肠不便，上为口糜”。若口腔溃疡的面积较大，上覆有腐糜，则称为“口糜”；若溃疡只发生在口唇的两侧，则称为“燕口疮”[24]。随着明清时期医学的迅速发展，中医对口疮的认识更加清晰，明代《普济方》提出了“口舌疮”的概念；清代吴谦《医宗金鉴》中指出“口糜，满口糜烂，甚于口疮”，对口疮和口糜进行了程度上的区分。

2.1.2 病因病机

口疮的病因涉及外感与内伤两方面，外感风热、脏腑内热都可导致本病，上文引用的《素问·气交变大论》《素问·五常政大论》中的内容指出，本病是由四时不正之气、火热上炎所致。隋代巢元方《诸病源候论》将“口疮”按病因分三类：一为伤寒发汗所致之伤寒口疮、二为汗法后邪气未能尽去所致之“时气口疮”、三为脏腑有热，上冲于上焦而致的“热病口疮”。唐代孙思邈《外台秘要》认为汗、下法后，内外亏虚，邪气尚存，熏蒸于上焦可致口疮；胸中虚热亦可致口疮。宋代《小儿卫生总微论方·唇口病论》中还指出口疮还与体虚和感受风毒湿热相关。多数医家认为“口疮”的发病离不开“火”“热”，金元朱丹溪《丹溪心法》言：“凡口舌生疮，皆上焦热壅所致”。明代吴昆《医方考·口病方论》谓口糜：“本于湿热”。而热又分虚热、实热，初发以实热多见，病久则多见虚热，明代张介宾《景岳全书》云本病：“连年不愈者，此虚火也”，清代吴谦《医宗金鉴·外科心法要诀》以口疮颜色分辨虚实：“口疮……虚火者，色淡红，满口白斑微点，甚者陷露龟纹，……实火者，色艳红，满口烂斑，甚者腮舌俱肿。”

口疮的病机涉及心、脾、胃、肾脏的阴阳失调，《素问·至真要大论》：“诸痛痒疮，皆属于心”。《太平圣惠方》载：“夫口者，脾脉之所通，舌者，心气之所主。若经络否涩，气血壅滞，则生于热，热毒之气……搏于心脾，蕴热积蓄……上攻于口舌”。辨证属实热者多为心、脾热盛，隋代巢元方《诸病源候论·卷三十》：“热乘心脾，气冲于口与舌，故令口舌生疮也”，宋代《圣济总录》也认为心脾经蕴热能致口舌生疮。明代王肯堂《证治准绳》：“……心火炎上，熏蒸于口……脾热生痰，痰热相搏，从相火上炎，亦生疮者，尤多”。辨证属虚热者常为中气不足、气血亏虚、肾虚所致。清代沈金鳌《杂病源流犀烛·口齿唇舌病源流》：“脏腑积热则口糜……中气不足，虚火上泛亦口糜，服凉药不效；阴亏火旺亦口糜”。明代张介宾《景岳全书》、明代龚廷贤《寿世保元》中还指出，酒色饮食劳倦过度，中气不足，气血内伤可导致口疮。元代朱丹溪认为因本病起于“阴火”，缘脾虚不能遏制肾中相火，虚火上炎至口咽而致。明代赵献可《医贯》中亦言：“胃虚谷少……肾水之气，逆而乘之……脾胃衰微之火，被迫炎上，作为口疮”，表明脾肾虚寒也可导致口疮。隋代巢元方《诸病源候论》亦有论述因产后血虚，脏有客热上冲而致的口疮。

2.1.3 辨证论治

2.1.3.1 内治法

内治法依据辨证“补虚泄实”。清代吴谦在《医宗金鉴·外科心法要诀》中论治本病：“心肾不交，虚火上炎，宜服四物汤加黄柏、知母、丹皮”，还可稍佐肉桂为引导，“实火者，……心、脾实火妄动，宜服凉膈散……”。明代龚廷贤《寿世保元》谓脾气不运加之外感风热造成的口疮“治当以清胃泻火汤主之……”，若服凉药不瘥者，“乃上焦虚热，中焦虚寒，下焦虚火，各经传变所致，当分别而治之”，处方用药则是：上焦虚热用补中益气汤，中焦虚寒用附子理中汤，下焦阴火用六味地黄丸。对于中焦虚寒，服寒凉药物无效者，《丹溪心法》中言：“因中焦土虚……相火冲上无制，用理中汤”。明代薛己《口齿类要·口疮》中也根据病机不同辨证用药，“中气虚寒”用附子理中汤，“血虚”可用八物汤、牡丹皮、五味子、麦冬，“肾水亏”可用加减八味丸，“火衰土虚”可用八味丸，“阴虚”可用四物汤、党参、白术、五味子、麦冬，若不应，则用加减八味丸，“无根之火”亦可用加减八味丸，及十全大补加麦冬、五味子，还可以用附子末，唾津调搽于涌泉穴。明代张介宾《景岳全书·口舌》谓：“凡口疮六脉虚弱，或用寒凉不效者”，则是无根之火，治宜“反治”，用理阴煎之类，益阴以敛阳。

2.1.3.2 外治法

清代吴师机《理瀹骈文》曰：“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳。”古代医家已总结出许多在辨证论治的基础上巧用中药液含漱、中药外敷、穴位贴敷、针灸等外治法治疗口疮的临床经验。外用药常用清热解毒、敛疮止痛、祛腐生肌类中药；针刺多用泻法，选穴以局部取穴为主，配合辨证选取全身其他穴位，选穴多具有泻热功效；明代张介宾《景岳全书·杂证谟》指出可在中药的基础上，配合针刺金津、玉液、天突、廉泉、少商穴治疗口疮。金代张从正《儒门事亲》记载了酸浆水、铅白霜，曰：“夫大人小儿口疮，唇紧，用酸浆水洗去白痂，临困点绿袍散，如或不愈，贴赴筵散。”若还不愈，则可预贴铅白霜散。元代朱丹溪《丹溪心法》中介绍了外敷、含漱的外治方药，如以白矾研末、西瓜皮烧灰、远志加醋研末等贴敷口腔破溃面；或以西瓜汁、酒煮黄连取汁含漱治疗口疮。清代张璐《张氏医通·口》中提及“口疮甚者，含烟硝、硼砂，勿开口，并用南星末，醋调贴足心涌泉穴以引热下行。”以口腔局部用药配合穴位贴敷法治疗口疮。

2.1.3.3 调护法

唐代孙思邈在《千金翼方》中还提出：“凡口疮忌食咸腻及热面、干枣等，宜纯食甜粥，勿食盐菜……”，说明口疮患者患病期间应避免食用咸、腻、烫、坚硬的食物，而应该进食味甘的粥水，减轻对口腔黏膜局部的物理刺激，这对口疮患者日常的饮食调护具有重要指导价值。

2.2 现代中医对放射性口腔黏膜炎的认识

2.2.1 现代中医对放射性口腔黏膜炎病因病机的认识

国医大师周岱翰教授较早提出放射线的中医属性辨证为“邪”“热毒”，放射线属性为火热[25]。目前，现代中医对放射性口腔黏膜炎病因病机的认识基本一致，认为电离辐射的属性为“热毒”，是导致本病的基本要素[26-29]，其病机如《素问·调经论》所云：“阴虚生内热，阳盛生外热”，放疗期间，随着“热毒”侵袭口腔的剂量逐渐累积，初期，放射野可表现为皮肤泛红、灼痛、瘙痒，甚则糜烂，此时治宜清热解毒、清气透营；后期因多次放射，热毒在局部积累，则表现为热毒内蕴，灼伤津液，呈现阴虚火旺之象，治宜养阴生津、清营凉血。然而，李仝[30]持有不同的观点，认为放射线毒性的属性为“燥”，而“燥”邪本身具有收敛、肃杀等属阴的特点，但是其致病却又有似热邪耗伤阴津的特点，在放疗初期，燥邪侵犯肌表，除了属阳之燥热直接使得局部皮肤组织灼热疼痛，又因燥邪本身具有的“收敛”特质，使得肺气为其内郁，不得将气津散布于肌表，因而口腔黏膜以及局部皮肤失于荣养而干燥、皲裂、瘙痒或疼痛。随着累积放射剂量增多，燥热深入于血分，则还可见口腔黏膜溃疡、出血、衄血等动血征象。后期阴血耗伤极大，加之正气虚损，脾胃运化不能，气虚血滞，经络不通等，则易出现“痰瘀互结”之证，临床则可见局部皮色晦暗、黧黑，患者可遗留口腔干燥，张口受限等不适。不论“热毒”还是“燥邪”致病理论，都提示RIOM 的中医病机为“邪毒伤阴”，而其中的“邪”为外来燥、热毒邪，以“清补并用”的治疗法则指导RIOM的中医处方用药有理可循。

2.2.2 现代中医对放射性口腔黏膜炎的防治

现代中医辨证论治放射性口腔黏膜炎的方法多样，内服外用兼备，用药多体现为“清补并用”的法则。

2.2.2.1 内治法

内治法多采用复方防治本病，以“清”法适当配合“补”法，扶正祛邪兼备。“清”即“清法”，运用清热、凉血、解毒、泻火等手段使里热得以清除的治疗方法，对于该病的治疗多以清热解毒和滋阴清热为主，补法即为滋阴生津、养阴益气等治法，使得人体阴液能够充盈并且正常输布。文献显示，中药复方内治放射性口腔黏膜炎的基本法则多为清热解毒、益气养阴、滋阴生津[31-33]。目前也有比较高质量的证据表明中药复方内服制剂，如双花百合片、口炎清颗粒等对本病有较显著的疗效。双花百合片具有滋阴清热，解毒疗疮之功效，其方中主药黄连所含的小檗碱成分具有抗炎作用，其他几味药物则协同增强了其抗炎作用，与安慰剂对比能减少RIOM 的发生率（85%vs96.6%）、延迟其发生时间、并降低严重RIOM 的发生率[34]。口炎清颗粒具有滋阴清热，解毒消肿的功效，严齐会等[35]使用该药温水含服对比氯己定含漱防治RIOM 的疗效，发现放疗第3周后口炎清组患者2～3 级及放疗第4～7 周后2～4 级RIOM 发生率均显著低于同期的氯己定组（P＜0.01），两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。西黄胶囊具有清热消肿，解毒止痛的功效，董克臣等[36]地比较单纯放疗与放疗加服用西黄胶囊（人工牛黄、人工麝香、乳香、没药），发现西黄胶囊可能通过抑制炎性介质TNF-α与IL-6的释放从而延缓并减轻急性RIOM，提高放疗耐受剂量。

2.2.2.2 外治法

外治法涉及的治法、方药众多，各研究中多采用不同的中药含漱或穴位贴敷等疗法。由于急性RIOM以及放化疗期间出现的恶心呕吐等不良反应影响患者经口进食，口服中药汤剂在放化疗期间的作用空间有限，而中药含漱法具有较好的可行性。有数据显示，具有养阴生肌功效的康复新液与复方硼砂漱口剂防治RIOM的疗效相比，康复新液组RIOM的发生率、严重程度、口腔疼痛发生率低于对照组（P＜0.01），其中Ⅲ级RIOM 的发生率在试验组和对照组中分别为40.19% 和53.70%[37]。王海明等[38]观察增液汤加减防治鼻咽癌放疗所致RIOM的临床疗效，治疗组于放疗前、后给予增液汤漱口，对照组予常规口腔护理（以等渗盐水或1∶5 000 呋喃西林液漱口），结果是治疗组RIOM 发生时间较对照组明显延后（P＜0.01），且2 级以上RIOM 发生率较对照组明显降低（P＜0.01），治疗组治疗RIOM 的显效率及总有效率均较对照组高（P＜0.01）。吕海燕等[39]观察金银花茶药液（金银花10 g、冰片10 g、薄荷10 g）冰块含服对于RIOM的防治效果，结果显示金银花茶药液冰块组发生Ⅲ、Ⅳ级RIOM 的患者明显少于对照组，且RIOM首发时间较晚于对照组，愈合时间短于对照组。中药含漱药液中的马鞭草、冰片、薄荷为芳香开窍类药物，其含有的挥发油成分具有良好的促进药物渗透作用，有利于黏膜药物吸收[40-42]，能提高药液的生物利用度。

3 总结与展望

中医药与放疗结合起到减毒增效的作用，其临床运用空间巨大。目前对于RIOM的中医药防治方法仍处于探索阶段。燥、热、毒邪伤阴耗气被普遍认为是放射性口腔黏膜炎发生发展的主要病理机制，“清”“补”法内外兼治已为临床广泛使用，经过长期实践，业已积累了大量的用药经验。尽管临床医师普遍认可中医药在防治RIOM的可靠性和适用性，相关临床观察也常见阳性结果。然而，由于中药成分、配伍的复杂性，使得中药新药的研发与化学药、生物技术药从实验室到临床的研发模式截然不同，以人体临床试验结果为基础进行新药研发是中药开发的重要模式，目前仍急需设计良好的随机对照临床研究以提供高级别的循证证据，并应积极开展中药防治RIOM的机制研究，进行中药制剂优化改良，以便临床更好地推广应用。