利用衰老的休眠细胞或能帮助抵御人类黑色素瘤

据Noulet F 2022年10月11日（Biochem Biophys Res Commun，2022，626：21-29.）报道，日内瓦大学等机构研究人员通过研究发现，抑制DAPKs-L13a轴可防止黑色素瘤细胞中GAIT样基序介导的HuR功能不全，就能成功降低所有黑色素瘤细胞对疗法的耐受性。相关研究结果或能帮助开发抵御转移性黑色素瘤和其他实体瘤的新型疗法。

早在10年前，小分子靶向性疗法的出现彻底改变了转移性黑色素瘤的疗法，但前提是肿瘤要携带对这些疗法能产生反应的突变。尽管研究人员能在大多数患者机体中观察到这些显著的初始反应，即使在非常显著的初始反应之后，但其中很多患者的病情都会复发，这些复发是由于休眠的顽固细胞所致，其对疗法并没有反应。

黑色素瘤是一种最危险的皮肤癌，其具有较强的侵袭性，且是从黑色素细胞发展而来，而黑色素细胞是机体中负责皮肤色素沉着的细胞；患者机体最初的肿瘤可能是浅表性的，手术切除后的预后较好，肿瘤也可能较深且具有转移性，并能迁移到机体其他器官中。在过去10年里，由于小分子靶向性疗法（即能抑制肿瘤内部的精准机制来抵御癌症）的出现，一半的转移性黑色素瘤都会携带让其对这些药物敏感的遗传性特征，因此这些黑色素瘤往往能得到有效治疗，有时甚至还能被根除。然而，尽管患者在开始治疗时会出现明显的疗效，但80%的患者都会经历黑色素瘤复发，而且这些复发往往会发生在最初受影响的相同部位。这种现象被称为“适应性耐受性”，特定癌细胞能适用于抵御其的药物，并会导致疾病的重新出现，甚至在（其也是制造这些肿瘤的细胞）已经完全消失的情况下也会发生转移，这是因为在疗法后，所谓的休眠恶性细胞的少量残留物能持续存在，而传统的放射学工具却无法对其进行检测；除了不可见之外，这些细胞的特征就是其能缓慢增殖，这一特点或许就能帮助细胞躲避疗法，甚至在最初的治疗过程中也是如此。

此前的研究结果表明，在缓慢增殖的细胞中，一种特殊的蛋白能调节控制细胞分裂的多种基因的表达，而诸如名为HuR的蛋白则表达量不足，这或许与快速增殖的细胞形成了一种鲜明的对比，在这些细胞中，这种蛋白质是高度表达的。在该研究中，研究人员发现了一种特定的机制，其主要涉及到这种蛋白质在休眠细胞中的表达不足，所以其能利用药物来进行靶向性作用。

研究人员在细胞中发现，mRNA在蛋白质产生过程中扮演着核心角色，在HuR蛋白表达不足的大多数细胞中，HuR mRNAs都能被一些其他蛋白质“诱捕”，这至少是其中一种诱发HuR表达不足的机制；通过利用一种化合物来抑制参与这一机制的两种激酶的表达，研究人员就能设法预防HuR的表达不足，从而降低所有黑色素瘤细胞对疗法耐受性的能力。

开展这项工作的最大困难就在于对这种类型的细胞进行研究，因为其数量较少，难以检测和分析，而且HuR蛋白的表达不足对任何细胞而言都是动态变化且可逆的，且在任何时间，相同的细胞都能开始增殖并翻转到这种蛋白的高表达状态。为了做到这一点，研究人员在黑色素瘤细胞中表达了HuR蛋白，这或许就能更快地发现其发挥作用的机制，这一研究发现或能为黑色素瘤的研究和新型疗法的开发提供新的思路。