体外诊断试剂临床试验知情同意现状分析

陆丽珍 方萍 徐厚明

摘要：知情同意是保障受试者权益的重要措施之一。本文从体外诊断试剂临床试验过程中受试者知情同意的现状出发，结合近年来国家发布的体外诊断试剂临床试验相关法律法规，探讨获取受试者知情同意的必要性和可行性，并提出新形势下落实受试者知情同意的参考做法，为业界体外诊断试剂临床试验知情同意实施和监管提供参考。

关键词：体外诊断试剂;临床试验;知情同意;受试者权益

【中图分类号】R365 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2021）02--03

近年来我国体外诊断试剂（以下简称IVD）行业快速发展，产品逐渐呈现多样性、创新性特点[1]。除国家药品监督管理局发布免于临床评价的IVD以外，其他第二类和第三类品种需要开展临床试验[2]，主要集中于高风险产品与创新产品。知情同意是人类生物医学研究中最基本、最重要的伦理原则，在临床试验过程中，知情同意是保障受试者权益的重要措施之一。我国IVD临床试验相较于药物和医疗器械临床试验起步较晚，加之临床试验周期短，申办者通常忽视了受试者生物样本使用的伦理问题。随着2021年新版《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的正式发布，在新法规的监管形势下如何获取受试者知情同意将是一个值得探讨的重要问题。

本文通过分析IVD临床试验过程中受试者知情同意的现状，结合近年来国家发布的IVD临床试验相关法律法规，探讨获取受试者知情同意的必要性和可行性，并提出新形势下落实受试者知情同意的参考做法，为业界IVD临床试验知情同意实施和监管提供参考。

1  IVD临床试验受试者知情同意现状

近几年我国IVD临床试验主要遵循原国家食品药品监督管理总局2014年9月11日发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》，其中关于知情同意过程提及“研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意[3]”。依據该指导原则，在实际的临床试验过程中申办方通常以“采用临床检测剩余样本”、“不作为临床诊断用途”、“对受试者几乎没有风险”为由向伦理委员会申请免除受试者知情同意[4]，通过伦理快速审查后实施临床试验。还有一些临床试验采取另外一种免除知情同意的方式，即患者入院时在《患者入院须知》上勾选“同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究”并签名，即代表其同意剩余样本的使用[5]。此种情形表面上看似对受试者几乎没有风险，实际上已经损害了受试者的知情权。值得关注的是部分IVD临床试验事实上并非使用临床剩余样本，而是有意额外收集受试者样本作为临床试验样本，不仅给受试者造成了身体上的伤害，更是侵犯了受试者的知情权[6]。

关于医疗研究中生物样本使用的知情同意问题，“泛知情同意”模式已在国外广泛应用，我国也有学者提出了“事先知情同意预授权”、“一次总体同意”[4]、“动态知情同意”[7]等模式，这为IVD临床试验落实知情同意提供了有益参考。

2015 年9月，美国卫生与人类服务部（ Department of Health and Human Service，DHHS） 公布的人体研究受试者保护“通用法则”（ Common Rule）修改意见中提出了“泛知情同意（ broad consent） ”的概念[8]。泛知情同意是知情同意的特殊形式，介于特定知情同意和免知情同意之间[9]，是指健康数据或生物样本在将来研究的范围内受制于告知内容和/或过程的非特定知情同意[7]。获得泛知情同意的做法，使患者事先知道他们的标本有可能被用于研究，并有机会自主做出是否同意的决定[8]。

泛知情同意提高了生物样本使用的效用和效率，但也存在一些弊端，如很可能弱化了受试者的知情权，导致受试者信息获取不及时、对研究风险不可知、不能及时退出试验等问题。由此产生了一种新的知情同意模式，即“动态知情同意”，指在初次知情同意后，每次把数据用于新的研究之前，要向受试者说明，再次获得受试者的同意，受试者有权利且能够随时退出研究[7]。此种模式在一定程度上弥补了泛知情同意不能允许受试者随时退出的问题。

上海市卫生和计划生育委员会科研课题团队发表的《医疗卫生机构泛知情同意实施指南》明确了在医疗机构实施泛知情同意的实施范围，提出建立医疗机构泛知情同意的治理体系具体包括“应获得样品提供者的授权，并告知未来研究的使用范围、研究的预期获益、捐献者能够撤回授权、向捐献者反馈研究成果”等，以保证受试者的随时退出权、研究信息知晓权和隐私保护权等[10]。上海市临床研究伦理委员会2020年发布的《人类生物样本库伦理审查范本》阐述了生物样本库伦理审查、知情同意、隐私保护、利益共享、利益冲突等具体内容[11]。

虽然泛知情同意模式在国外已有较为成熟的研究，相较国外，我国泛知情同意的研究和应用仍然处于起步阶段，宣传和推广较少，公众认可度比较低，在医疗机构中推广使用尚存在局限性。再者我国人口基数大，医疗卫生资源相对人口数量而言较为紧缺，医疗卫生机构通常人满为患，医务工作者工作强度大，对于住院患者尚可能有充足的时间进行泛知情同意讲解并签署，但对于门诊患者由于就诊时间仓促，获取患者的泛知情同意在实际操作上较难实现。

2  IVD临床试验知情同意的必要性

2.1  法律法规层面的必要性

中华人民共和国国家卫生和健康委员会2016年10月21日发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》提到免除签署知情同意书的两种情形，“一是利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的;二是生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的[12]”。针对IVD临床试验来说，对于免除知情同意的第一种情形客观上不成立的理由有三点，一是由于医疗机构一般都会保存患者基本信息和联系方式，“无法找到该受试者”的情况几乎不存在;二是人的生物样本是个人身份信息的载体，本质上属于个人隐私;三是IVD临床试验是产品上市销售的关键环节，并非不涉及商业利益。对于免除知情同意的第二种情形，“样本捐献者知情同意”可视为一种样本捐献的“泛知情同意”模式，但对于实施的条件和要求并未作出详细说明。10175FA2-7706-4089-B06D-A807E7284C2D

国务院出台的《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》自2019年7月1日起施行，该条例对生物样本采集提出了明确要求，第十二条提及“采集我国人类遗传资源，应当事先告知人类遗传资源提供者采集目的、采集用途、对健康可能产生的影响、个人隐私保护措施及其享有的自愿参与和随时无条件退出的权利，征得人类遗传资源提供者书面同意。在告知人类遗传资源提供者前款规定的信息时，必须全面、完整、真实、准确，不得隐瞒、误导、欺骗”，并且对未经提供者事先知情同意而采集人类遗传资源或者采取隐瞒、误导、欺骗等手段取得人类遗传资源提供者同意情形的罚则进行了明确规定[13]。按照该条例规定，临床试验机构采集受试者生物样本应当取得受试者书面知情同意。

2021年9月27日，国家药品监督管理局发布了新版《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》，自发布之日起实施。该指导原则要求“临床试验应当遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理准则和国家涉及人的生物医学研究伦理的相关要求，应当经伦理委员会审查并同意。研究者需考虑临床试验用样本，如血液、尿液、痰液、脑脊液、粪便、阴道分泌物、鼻咽拭子、组织切片、骨髓、羊水等的获得和试验结果对受试者的风险，提请伦理委员会审查，确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中，并按要求获得受试者（或其监护人）的知情同意[14]”，其中未再提及免除受试者知情同意的有关内容。结合2016年3月原国家食品药品监督管理总局与中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会联合发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》中说明“本规范不适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂[15]”，而2021年5月10日国家药监局综合司发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》（修订草案征求意见稿）提及“在中华人民共和国境内，为申请医疗器械（含体外诊断试剂，下同）注册而开展的医疗器械临床试验的相关活动应当遵守本规范[16]” ，虽然第十三条提及“按照有关规定免除签署知情同意的，理由是否充分合理[16]”，但由于尚未正式发布，关于免除知情同意的规定尚不明确，未来IVD的临床试验需要遵循待正式发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》，在新法规的监管形势下有效落实受试者知情同意将成为一个大趋势。

2.2  伦理层面的必要性

《世界医学大会赫尔辛基宣言》作为一项涉及人类受试者的医学研究伦理原则的声明，其中包括利用可识别身份的人体材料和数据所进行的研究[17]。根据该宣言的原则，受试者权益包括生命、健康、尊严、完整性、自我决定权、隐私以及个人信息机密等[17]，受试者风险包括身体伤害、痛苦，受试者隐私、个人信息泄露等多个方面，不仅局限于健康或生理风险[18]。

伦理层面的必要性主要有三点：第一，IVD临床试验作为利用人体生物样本进行的研究，应该遵循相应的伦理原则。第二，如果临床试验结果对受试者临床诊疗有益处，受试者有权获得涉及健康问题且有直接临床效用的信息。第三，人体生物样本是与人体有关的基因、健康等数据信息的重要载体，其在临床试验中的应用涉及知情同意、隐私保护以及知识产权等伦理问题[19]。

2.3 保护受试者权益的必要性

从受试者的安全角度而言，通常情况下使用临床检测剩余样本不会影响受试者正常的诊断和治疗，也不会对受试者的健康造成损害和影响，但若采集样本行为导致受试者受到损害，受试者将依法获得治疗和赔偿。从受试者的权益角度而言，虽然目前受试者无法从试验中直接获益，通常情况下研究结果也不会反馈给受试者，但若试验发现有关受试者重大健康情况且具有临床有效性时，试验检测结果可能影响受试者治疗选择和用药安全的情形下，研究者可以适当的方式告知受试者以保护受试者的权益。

2.4 临床试验机构管理的必要性

在临床试验过程中，研究者和临床试验机构负有保护受试者安全和权益的职责。研究者直接面向受试者，是实施知情同意活动的主体，负责向受试者解释临床试验的详细情况，包括受试者的获益及风险等，需要使受试者充分理解知情同意书内容并作出符合自身意愿的决定，确保受试者自主自愿参加临床试验。对于临床试验机构而言，落实受试者知情同意也是避免医患纠纷的重要环节。调查结果显示，中国患者维护知情权意識较强烈[20]，如何保护受试者隐私是极为重要的问题。尤其是在受试者不知情的情况下额外采集样本开展临床试验的做法一方面违背了自主自愿的原则， 假如临床试验机构未能有效保护受试者隐私导致其信息泄露，特别是涉及敏感疾病的检测信息一旦泄露将使受试者承受巨大的心理压力。因此，落实受试者知情同意，尊重受试者个人意愿，保护受试者隐私是临床试验机构职责所在。

3  新形势下IVD临床试验知情同意的实施

对于医疗机构中已签署泛知情同意的生物样本，在临床试验中可作为申请免除知情同意的依据，对尚未签署泛知情同意的生物样本若需应用于临床试验，需要获取受试者签署的知情同意书。

3.1 知情同意书内容

IVD临床试验知情同意书的参考内容包括但不限于：临床试验项目的名称、目的、方法、内容、流程及期限等;临床试验机构的名称、研究者姓名和联系方式;临床试验使用的生物样本通常为检测剩余样本，如果涉及常规临床之外的检查或需要受试者配合样本采集的，应描述附加检查和采集样本的流程;临床试验结果的可能获益，包括受试者的获益（如有）和社会的获益;临床试验对受试者可能带来的不适、风险和保护措施[11];受试者提供生物样本完全是自主、自愿的，受试者或其监护人有权拒绝签署知情同意书而不会因此受到歧视和差别对待，其医疗待遇与权益不受影响;告知受试者个人信息的保密范围和具体措施，受试者提供的剩余生物样本仅在本医疗机构临床试验中使用，相关研究数据提供给申办者或其他第三方机构时将严格采取匿名化处理;受试者参加临床试验不需要支付任何费用;知情同意书应当采用受试者或者其监护人、见证人能够理解的语言和文字。10175FA2-7706-4089-B06D-A807E7284C2D

3.2 知情同意过程

知情同意过程需符合以下要求：签署知情同意书之前，研究者或者指定研究人员应当给予受试者或者其监护人充分的时间和机会了解临床试验的详细情况，告知受试者可能的受益和已知的、可以预见的风险，详尽回答受试者或者其监护人提出的与临床试验相关的问题，并取得受试者或者其监护人签字和注明日期的知情同意书，需记录体现研究者对受试者实施知情同意的开始时间和结束时间，以保证受试者能够充分知情;不应当强迫或者以其他不正当方式获取受试者的知情同意书;知情同意书更新并获得伦理委员会审查同意后，应当对所有未结束临床试验流程的受试者或者其监护人重新知情，受试者或者其监护人在新版本的知情同意书进行重新签名确认[21]。

3.3 知情同意书签署

知情同意书的签署需符合以下要求：受试者或者其监护人/见证人及研究者应当在知情同意书上分别签名并注明日期，如非受试者本人签署，应当注明关系;若受试者或者其监护人缺乏阅读能力，应当有一位公正的见证人见证整个知情同意过程;受试者为无民事行为能力的，应当取得其监护人的书面知情同意，受试者为限制民事行为能力的人的，应当取得本人及其监护人的书面知情同意;若受试者为儿童，应当征得其监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童有能力做出同意参加临床试验的决定时，还应当征得其本人同意[21]。

随着国内外关于“泛知情同意”、“动态知情同意”等模式的广泛实施和讨论，结合我国近两年颁布的医疗器械及IVD临床试验相关法律法规的发布，未来在新法规的监管形势下对IVD临床试验受试者知情同意方面提出了更多挑战。申办者及临床试验机构需要认真考虑如何有效落实受试者知情同意，实现最大程度保护受试者的生命、健康、尊严、完整性、自我决定权、隐私以及个人信息机密的目的。

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