GMP检查中偏差管理及纠正预防措施主要问题及对策探讨

陆丽珍

摘要：通过梳理近五年江苏省内药品GMP检查中偏差管理及纠正预防措施方面的缺陷，将主要问题归纳为偏差未报告或偏差报告和处理不及时、偏差调查不充分、偏差风险评估不合理、纠正措施和预防措施不到位等四个方面，并提出解决对策，旨在控制产品质量风险、确保持续合规、提升质量管理水平，为业内提供参考。

关键词：药品GMP;偏差管理;纠正措施;预防措施

【中图分类号】 R174+.6 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2021）02--02

偏差管理是质量管理体系的关键要素之一，是衡量药品生产企业质量管理水平的重要方面。偏差频繁发生或未能及时处理，意味着系统不能有效运行，无法保持受控状态，将对产品的安全、有效和质量可控产生影响。任何药品生产企业都不可避免出现偏差，偏差管理应纳入常态化质量管理，偏差管理水平是企业能否持续高质量发展的关键因素之一。

本文汇总分析了省内近五年药品GMP检查中偏差管理及纠正措施和预防措施方面的缺陷，旨在归纳出存在的主要问题，提出解决对策，供业内参考。

1  定义和范围

药品生产质量管理规范（good manufacture practice，GMP）2010年版第250条关于偏差的描述为“任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况”[1]。ICH Q7的偏差定义是指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况[2]。DIN EN9000：2000中的纠正措施指为消除已发现的不合格或其他不期望情况的根源所采取的措施，预防措施指为消除潜在不合格或其他潜在不期望情况的原因所采取的措施[3]。本文所述偏差包括厂房设施、设备、确认与验证、生产过程、仓储和物料管理、检验过程、环境控制等影响药品生产质量的所有偏离情况。

2  检查总体情况、现状

近年来不管是药品注册检查还是GMP检查中，偏差管理及纠正预防措施都是检查重点关注的方面。通过分析近五年来江苏省药品GMP检查的1051家次企业的缺陷项目，发现约16.5%的企业存在与偏差处理、纠正措施和预防措施相关的缺陷。国家药品监督管理局发布的2016年度及2017年度药品检查报告显示，在药品注册生产现场检查和药品GMP跟踪检查中，未进行必要的偏差调查及偏差、超标结果调查不充分是发现的主要问题。主要体现为动态生产中出现重大异常情况时，调查不充分，未找到根本原因;不重视稳定性试验数据偏离趋势的异常数据，未及时开展调查;工艺验证出现偏差不能按照药品GMP要求进行记录、分析，不能找到根本原因并制定纠正与预防措施等。

3  主要問题及解决对策

3.1  偏差未报告或偏差报告和处理不及时。

GMP第250条规定“任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门” [1]。企业通常制定了偏差管理操作规程，规定了偏差识别、报告、记录、分类、调查、评估、采取纠正措施和预防措施等一系列处理流程，偏差识别和报告是其中第一个环节，如果未能正确识别并及时报告偏差，偏差便被掩盖。事实上在关于偏差管理的GMP检查缺陷中，生产过程发生偏差未报告、未按照规程开展偏差调查，或偏差报告和处理不及时的情况占到总缺陷数量的将近一半，甚至有的企业日常生产中未发现偏差，全年无偏差记录。

典型问题举例如下：

①生产设施、设备方面。公用系统如洁净区空调净化系统送风、回风的温度或湿度超出规定范围，风速无法达到设定值，中效过滤器压差表压力值波动过大等，操作人员未及时上报偏差，工程部未向质量管理部门报告，未进行偏差调查处理。关键生产设备发生异常，如注射液灌封时两次因进瓶螺杆炸瓶停机调试，调试后恢复生产，未及时对连续两次相同的设备故障开展偏差调查。

②物料管理方面。叶酸分子中有两个结晶水，理论含水量为7.5%，企业进厂检验水分结果为6.8%，供应商检验报告水分结果为8.1（标准限度8.5%），未对两者检验结果的差异进行分析评估。

③确认与验证方面。确认与验证过程出现偏差未进行偏差分析，如空调净化系统验证过程中第三天部分房间沉降菌超标;高低温反应系统性能确认过程中，出现了温度超限的偏差。

④生产过程方面。生产过程出现异常情况或关键工艺参数偏离工艺规程规定，未及时开展偏差调查。如原料药合成过程中物料投料量错误，或压料过程因压缩空气未及时关闭，引起结晶罐料液爆沸，导致溶剂乙酸泄漏至操作间内;生产硬膏剂时物料桶内的剩余羊毛脂中有些许黑色杂质;物料搅拌时间不够或干燥时间过长、喷雾温度或热合温度超限等;除菌过滤时过滤器两侧压力低于除菌过滤验证时的压力范围下限。

⑤物料平衡方面。企业规定了中间产品、成品、包装材料、说明书等物料平衡范围，实际生产过程的中间工序收率或成品收率低于规定范围的下限，或说明书消耗率超过规定范围的上限。

⑥监测数据方面。监测数据出现异常未开展偏差调查，如纯化水系统总回水点微生物限度为2cfu/100ml，某个使用点微生物限度为205cfu/100ml;悬浮粒子监测记录出现异常点或沉降菌监测数据超过纠偏限等。

⑦实验室检验方面。原料药残留溶剂检测项目对照溶液配制错误，重新进样，未记录;HPLC含量测定时，出现分离度差、峰型异常，对照未出峰的异常情况，未向主管人员汇报，自行更换仪器继续检测，也未报告偏差;原子吸收分光光度计检测镉含量时舍弃不合格数据，重新实验，但未调查不合格原因。

偏差系统的有效性依赖于企业各职能部门的协调合作，一线岗位操作人员是识别偏差的重要环节。第一，需要有明确的文件规定偏差的定义和范围，明确何种情形应报告偏差。第二，企业全员需要树立正确的偏差意识，不应将偏差视作负面问题而逃避偏差，应利用偏差调查推动质量管理体系持续改进。第三，操作人员需经过有效的培训，能够准确理解岗位职责和操作规程，熟悉岗位工作要求，能够识别偏离规程的情况。第四，各环节工作人员正确履行工作职责，强化第二人复核的重要性，加强现场QA中控管理，按照文件规定加强巡检，加强设备维护保养等。DF17F1A3-5CA3-439D-B6B9-933A339D8105

3.2  偏差調查不充分，未找到根本原因。

GMP第253条规定企业应当 “调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因” [1]。由于企业对质量管理不够重视，未成立由其他相关部门和专业人员参与的调查小组，偏差调查主要由QA人员开展，调查缺乏逻辑性和系统性，缺乏判断及结论的数据支持，导致未能找到偏差发生的根本原因，经常性将人为错误、人员培训不到位作为根本原因。

典型问题举例如下：①原料药干燥失重结果超出内控标准，企业分析根本原因为熔点测定人员未经上岗培训，熔点检测不合格导致水分测定结果不合格，未能提供试验数据来证明熔点对产品水分有影响的结论。②片剂压片工序开始约半小时后发生粘冲，此前并未出现粘冲，废片也未经金属检测仪确认，偏差调查原因为其中三个冲头表面存在损坏导致粘冲，得出结论为“压片岗位人员未在生产前对模具情况进行检查确认”不合理。

查找偏差发生的根本原因是为了制定有针对性的纠正措施和预防措施，防止偏差再次发生，因此选用合适的根本原因分析工具、方法十分重要。国际药物工程学会（ISPE）和非肠道药协会（PDA）于2020年10月7日联合发布《根本原因分析指南》，提供了有关根本原因分析的工具，按照复杂程度分为三类：低复杂度工具、中复杂度工具、高复杂度工具。低复杂度工具包括头脑风暴、亲和图、5个为什么、屏障分析，中复杂度工具包括流程图、因果矩阵、因果循环、因果树分析，高复杂度工具包括鱼骨图、故障树分析、失效模式与影响分析（FMEA）[4]。制药企业可根据实际情况选择合适的根本原因分析工具。真正的根本原因应该是可采取具体行动的原因，可能是某个程序步骤不明确，或者设备的设计和布局不当等。如果无法确定真正的根本原因，则应当考虑识别出最可能的根本原因并加以纠正，如有多个可能原因则应针对每个可能原因制定纠正预防措施。

过度使用人为错误作为偏差的根本原因，将会掩盖真正的根本原因，不利于持续改进。人为错误可作为一个原因类别，但通常不是真正的根本原因，也无法采取具体的纠正行动。只有排除了所有与系统和过程相关的因素后，才可以将人为错误作为根本原因。人为错误真正的根本原因可能在于培训系统的缺陷、程序过于复杂或难以遵循，或者任务过多和注意力分散等，仅仅通过提醒或重新培训操作员并不能解决根本问题，需要从根本上优化质量体系以减少人为错误的发生。

3.3  偏差风险评估不合理。

GMP第249条规定“任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察” [1]。

典型问题举例如下：①因玻瓶粗洗机故障维修，导致配制开始时间至灭菌开始时间超过规定时间，偏差发生后对该批产品仅增加了灭菌前最后灌装产品的微生物限度监测，未根据风险评估增加最后灌装产品灭菌后的无菌和内毒素项目检测。②冻干机压缩机故障导致预冻时间延长，未评估产品是否需要进行额外检验或稳定性考察等内容。

评估偏差对产品质量的影响，ICH Q9推荐了常用的风险评估工具，主要包括失效模式与影响分析（FMEA）、失效模式影响及关键性分析（FMECA）、故障树分析（FTA）、危害分析和关键控制点（HACCP）、危害与可操作性分析（HAZOP）、初步危害分析（PHA）、风险排序和过滤等[5]。不同的工具有其特定的适用条件，其中失效模式与影响分析（FMEA）依据风险的严重性（S）、可能性（P）、可检测性（D）综合评估并赋予分值量化，是常用的偏差风险评估工具[6]。偏差风险评估应注重科学性、合理性、全面性，评估结论应有充分的证据证明或数据支持。

3.4  纠正措施和预防措施（CAPA）不到位。

GMP第250条规定“企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生”，第253条规定“企业应当确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生;评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性” [1]。由于偏差调查不全面不彻底，未找到根本原因，导致未能制定针对性的纠正措施和预防措施，频繁将人员培训作为整改措施;未采取预防措施或采取的预防措施未能有效防止类似偏差的再次发生。

典型问题举例如下：①片剂制粒工序的第三亚批产品出锅时发现物料有黑点，调查原因为减速箱上盖轴封破损，导致润滑油渗入物料。企业将该亚批报废，采取的紧急措施为“重新清场，确认无误后再生产余下亚批”，此措施未能彻底解决减速箱上盖轴封破损的问题，后续生产的亚批颗粒仍然存在被污染的风险。②某批次新生牛血清到货时出现融化（应为-15℃保存），纠正预防措施不到位，仅对到货的冷冻情况进行确认，未考虑运输过程中可能存在反复冻融的情形，未对冷链运输全过程进行追溯。

基于根本原因调查和偏差影响评估的结论，一旦偏差的根本原因已确认并有证据支持，调查小组应制定有效的纠正措施和预防措施，并明确相关的责任人和完成时限。企业应制定具体的预防措施以防止相同或相似的偏差再次发生，常见的预防措施包括但不限于：加强人员培训;修订程序文件、操作规程、分析方法等;改进人员职责分配;增加检查频次、改进检查方式;增加资源投入、更新设备或仪器;优化工艺过程等[3]。

4  结语

2019年新修订的《药品管理法》取消了GMP认证，对以往GMP证书到期重新认证逐步转向依风险开展日常监督检查的模式，药品生产企业需切实履行主体责任，确保持续合规。偏差管理系统有效运行不应当只是质量管理部门的工作，而是需要全员参与的一项质量管理工作。建议药品生产企业进一步完善偏差处理系统，加强偏差识别;应用合适的根本原因分析工具，对偏差产生的原因及时开展系统性调查;合理运用风险评估工具，全面评估偏差对产品质量的影响;针对偏差原因制定纠正措施和预防措施，避免同类偏差反复出现。

参考文献：

[1]药品生产质量管理规范（2010年修订）.

[2] ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients.https：//www.ich.org.

[3]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南： 质量管理体系[M].北京： 中国医药科技出版社， 2011.

[4]ISPE&PDA Create Guide to Improving Quality Culture in Pharmaceutical Industry.ISPE.

[5] ICH Q9 Quality Risk Management.https：//www.ich.org.

[6] 田磊，陈玉文.FMEA法在药品生产偏差处理过程中的应用[J].中国药事，2020，34（07）：776-780.DOI：10.16153/j.1002-7777.2020.07.007.DF17F1A3-5CA3-439D-B6B9-933A339D8105