乌拉地尔对合并高血压的老年女性急性射血分数保留性心力衰竭疗效分析

苑晓烨 华琦

射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是一种左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%的心力衰竭，多发于老年群体，平均年龄为80岁左右，90%在>60岁，女性多见，常伴随多种合并症，如高血压、肥胖、代谢综合征、肾功能不全和房颤等[1]。HFpEF的患病率以每年约1%的速度增长[2]。HFpEF具有高发病率和高病死率，因此寻找有效的治疗方法也被认为是当今心血管医学领域内最大的需求[3]。乌拉地尔是一种选择性 α受体阻滞剂，具有明显的扩张血管和降压作用，能显著改善血流动力学情况。目前关于乌拉地尔降压和改善急性心力衰竭的安全性和有效性在多个试验被证实是有效的[2]，但临床上针对于合并有高血压的老年女性急性HFpEF患者这一特定人群，探讨该药物在降压、改善心功能及安全性方面的笔者所见研究较少。因此，本研究探讨乌拉地尔注射液治疗合并有高血压的老年女性急性HFpEF患者的效果，为其预后提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年12月至2015年12月首都医科大学宣武医院心脏科及急诊科老年女性急性HFpEF合并高血压的患者68例，年龄60～85岁，平均年龄(75.35±6.64)岁。采用数字表法将患者随机分为硝酸甘油组34例，年龄62～86岁，平均年龄(76.41±6.87)岁。乌拉地尔组34例，年龄60～85岁，平均年龄(74.29±6.31)岁。2组患者在年龄、慢性病史、病程、血脂水平、肝肾功能、糖化血红蛋白、红细胞宽度及心脏超声检查指标差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者口服药物差异无统计学意义(P>0.05)。患者入组前签署知情同意书，通过医院伦理委员会审查，临床试验的计划和实施遵循国家法律，执行符合赫尔辛基宣言和GCP的伦理学准则。见表1。

表1 2组患者一般情况比较 n=34

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①均符合《中国高血压防治指南2010》高血压诊断标准；②急性心力衰竭及HFpEF的诊断符合2016年ESC[4]的诊断标准。

1.2.2 排除标准：①收缩压<100 mm Hg；②具有心源性休克或其他心血管疾病的证据；③阻塞性肥厚性心肌病；④限制性心肌病或缩窄性心包炎；⑤严重瓣膜狭窄症；急性冠状动脉综合征(ACS)；⑥严重的肝脏功能不全(>3倍的ALT值和AST值或严重的肾脏功能不全(>2倍的Cre)；⑦严重慢性阻塞性肺疾病；⑧处于急性期的一些其他肺病；⑨恶性或精神疾病；⑩硝酸甘油或乌拉地尔过敏史；目前正在服用其他药物或参加另一个临床试验。

1.3 方法

1.3.1 用药：① 2组患者均给予常规抗心力衰竭治疗，包括利尿剂、强心剂、ACEI/ARB类药物、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂等。②硝酸甘油组患者在此治疗基础上静脉滴注硝酸甘油10 mg(北京益民药业)+0.9%氯化钠溶液50 ml，根据临床情况小剂量起始6 h内静脉滴注至目标剂量5 μg/min 或10 μg/min，最大剂量30 μg/min。③乌拉地尔组患者在常规治疗基础上静脉持续泵入盐酸乌拉地尔注射液(商品名亚宁定，德国Byk Gulden公司生产)100 mg+0.9%氯化钠溶液50 ml，根据临床情况小剂量起始6 h内静脉滴注至目标剂量50 μg/min或100 μg/min，最大剂量为400 μg/min；治疗期间连续给药48 h，后根据患者血压及心功能情况，个体化的调整给药时间，总给药时间48～140 h，疗程均为7 d，此期间暂不用其他血管扩张剂。其他药物常规规范使用，包括抗血小板聚集药物、抗凝药物、调脂药物、钙离子拮抗剂等。

1.3.2 患者于治疗前，治疗后24 h、48 h、7 d抽取肘正中静脉血4 ml，应用Beckman Coulter全自动生化分析仪检测相关生化指标。

1.3.3 采用Philip Ie33型心脏彩色多普勒超声诊断仪，探头频率3.5 MHz，测定相关超声指标。

1.4 观察指标

1.4.1 血压及心率：收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)。

1.4.2 生化指标：红细胞体积分布宽度(RDW)、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、N端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)。

1.4.3 超声指标：左心室舒张末内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末容积(LVEDV)、左心房(LA)、主动脉宽度(AOD)、舒张末容积(EDV)、左心室舒张期内径(LVIDd)、左心室后壁厚度(LVPWd)、室间隔厚度(IVSd)等。

1.4.4 不良反应：用药期间的不良反应如过敏、低血压、肾损害和室性心律失常等。

1.4.5 随访：随访出院后30 d的主要不良心血管事件(MACE)。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血压、心率及NT-proBNP 比较 治疗后，2组以下指标均随着时间出现显著性变化：收缩压(F=81.21)、舒张压(F=27.09)、心率(F=22.92)和NT-proBNP(F=32.14),(P<0.05或<0.01)。乌拉地尔组收缩压在治疗72 h和7 d后下降较硝酸甘油组明显(P<0.05)。2组舒张压和心率在各个时间点无明显变化(P>0.05)。乌拉地尔治疗组中的NT-proBNP较硝酸甘油组在72 h时有所降低，在治疗7 d时乌拉地尔组的NT-proBNP较硝酸甘油组下降更明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者不同时间血压、心率及NT-proBNP比较

2.2 2组患者治疗前后心脏多普勒超声相关指标比较 心脏超声中LVEF经过治疗后在2组中都随时间有所上升，各时间点2组患者相比无明显差异(P>0.05)。LA、ADO、LVIDd、LVPWd、IVSd值在2组患者心脏超声中均下降，但在各个时间点2组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后不同时间心脏多普勒超声相关指标比较

2.3 2组患者治疗前后不同时间生化指标比较 经过7 d治疗后，2组患者的RDW、TCHO、FPG、均随时间有所下降，2组间在各个时间点差异无统计学意义(P>0.05)。ALT、AST、BUN、CRE随着时间有所上升，但在各个时间点差异无统计学意义(P>0.05)。硝酸甘油组的TG在治疗72 h前成下降趋势，但在治疗7 d时出现上升，乌拉地尔组TG治疗7 d中呈下降趋势，2组患者的TG在各个时间点差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后不同时间生化指标比较

2.4 2组患者不良反应比较 乌拉地尔组患者治疗过程中均无明显头晕、头痛、恶心、呕吐、烦躁、出汗、乏力、心律不齐心悸、上胸部压迫感或呼吸困难等症状。硝酸甘油组头痛5例，面色潮红2例，心动过速2例，低血压1例，均未停止治疗，自行耐受或调整剂量后好转，2组头痛发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)，余不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应比较 n=34，例(%)

2.5 随访结果 患者后出院后30 d随访，2组患者MACE事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。出院后30 d的随访中，2组患者均未发生恶性心律失常。乌拉地尔组患者30 d再住院或心功能恶化发生率略低于硝酸甘油组(0 vs 2.9%)，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者30 d MACE比较 n=34，例(%)

3 讨论

根据最新研究报告，中国>35岁成年人中心力衰竭患者超过1 300万例，较20年前增长44%[5,6]，未来随着人口老龄化的发展，心力衰竭患者的例数及疾病负担将会持续增加。根据ESC指南，HFpEF是一种LVEF≥ 50%的心力衰竭，发病率逐年上升，调查显示HFpEF占HF的50%左右[7]。尤以老年女性多见。季润青等[8]研究发现，通过对全国50家医院2 781例心力衰竭住院患者分析后发现，与HFrEF 组相比，HFpEF 组患者的年龄和女性比例均较高。

高血压为老年群体比较常见的慢性病之一，是心脑血管疾病发生的独立危险因素。血压进行性升高会持续损害多个靶器官[9]，急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)是高血压急症的常见并发症，其发生机制主要因机体血压急速升高而导致心脏后负荷增加并超出代偿水平[10]。临床治疗以控制血压、改善心功能与血流动力学为主[11]。ESC指南指出，无论发生何种类型的急性心力衰竭，血管扩张剂是首要选择[4]。血管扩张剂在急性心力衰竭中可降低左、右心室充盈压和全身血管阻力，也降低收缩压，从而减轻心脏负荷。

乌拉地尔注射液是一种高选择性α受体阻滞剂，具有外周和中枢双重抗高血压作用。外周作用通过阻断突触后 α1 受体，外周血管扩张明显减少。中枢作用是通过激活5-羟色胺-1A受体(5-HT1A)受体，降低大脑心血管调节中心的交感反馈，从而降低血压。舒张作用对静脉血管的影响大于对动脉血管的影响，在不影响心率的情况下可降低肾血管阻力和肺动脉高压。硝酸甘油是一种强而有力的血管扩张剂，属于亚硝基铁氰化物，能够直接作用于血管平滑肌，从而改善心肌供血，扩张心外膜冠状动脉，降低血管外周阻力，促使血压水平值降低[12,13]。本研究可观察到乌拉地尔和硝酸甘油两种药物均可有效地降低收缩压和舒张压，但乌拉地尔在控制收缩压方面比硝酸甘油具有更好的疗效(P<0.05)。马文苑等[14]通过对77例高血压合并AHF患者进行研究，证实乌拉地尔在改善SBP方面优于硝酸甘油，这与本研究结论一致。本研究结果显示，与治疗前比较，2组治疗后HR均显著降低，但组间比较无显著差异，提示与硝酸甘油比较，乌拉地尔无反射性心率增快作用。乌拉地尔注射液无其他α受体阻滞剂引起的射性心率增快，是因为其刺激中枢激活5-HT1A，改善延髓心血管中枢交感反馈调节作用，使反射性心率加快受抑，由此，可引起心肌耗氧量下降，最终改善心肌供血[15]。因此推测，由于心率的降低，心脏舒张时间延长，舒张末期压力降低，这会对HFpEF患者带来更大益处。

NT-proBNP主要存在于心室肌内，其产生量随充盈压的变化而变化，NT-proBNP的增加与不良心血管预后风险的增加有关[16]。心脏负荷增加或心室压力均可导致NT-pro BNP释放增加，在短时间内达到较高水平[17]。高血压可导致压力超负荷，进而损害心脏功能，乌拉地尔被证明发挥其降压作用是通过外周α-肾上腺素能受体和中枢HTR1A拮抗作用，故对心脏的后负荷的调节更有效。由于乌拉地尔对血压的控制较强于硝酸甘油，本研究治疗后2组的NT-proBNP水平显著地降低，但治疗第7天时，乌拉地尔组较硝酸甘油组NT-proBNP下降更加明显(F=11.419，P=0.001)。并且通过治疗，这2组患者的相关超声心动图指标以及代谢指标均较治疗前得到了改善。我们可以看出，乌拉地尔对改善血压和保护心脏功能方面上有显著的作用。

研究发现，乌拉地尔治疗AHF对糖脂代谢无明显的影响，促使肾血管阻力下降[18]，不会引起肾功能损害[19]。本研究在静脉应用乌拉地尔后肝肾功能及血糖血脂无显著变化，与应用硝酸甘油组相比无显著差异(P>0.05)，表明静脉应用乌拉地尔相对安全。

α受体拮抗剂常见的不良反应包括头晕、恶心和呕吐，并且有可能导致血压的迅速下降。然而，由于在5-HT受体上不存在中枢性影响，并且可以降低延髓心血管中枢的交感反馈调节，最终使乌拉地尔这些不良反应处于最小化状态。本研究提示，乌拉地尔组治疗过程中均无明显头晕、头痛等症状，且30 d随访结果显示，2组间患者MACE事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。既往研究显示，乌拉地尔能显著改善心肌灌注，抑制冠脉痉挛，调节患者左心室收缩功能及收缩同步性，促使肌钙蛋白T峰值水平下降，预防心肌梗死，降低心血管不良事件发生率[20]。可见，具有较少不良反应的乌拉地尔在老年急性HFpEF患者中具有良好的耐受性及安全性。

综上所述，乌拉地尔注射液能很好的控制血压，同时不引起反射性心率变化，并通过影响左心室的收缩和舒张功能，改善合并有高血压的老年女性急性HFpEF患者心脏功能，且具有良好的耐受性及安全性、因此，乌拉地尔注射液可认为是治疗合并有高血压的老年女性急性HFpEF患者另一种选择。