急性脑梗死患者静脉溶栓后血清S100β蛋白与预后的关系

宋宏中，饶俊平，罗凌云

(中山大学附属第三医院粤东医院神经内科，广东 梅州 514000)

急性脑梗死具有发病率、致残率及病死率高等特点，随着临床研究的不断深入，急性脑梗死后缺血半暗带被证实存在，使得急性脑梗死治疗取得了极大进展[1-3]。急性脑梗死多因血栓阻塞动脉所致，造成脑组织对缺血耐受性有限，随着缺血时间延长及程度加剧，缺血中心坏死区逐渐扩大，致使缺血半暗带随之缩小[4-5]。因此，早期再通闭塞血管，缺血脑组织出现缺血坏死前及时恢复血供，挽救缺血半暗带组织，避免形成坏死尤为关键。溶栓治疗是一种通过纤溶酶原激活物溶解血栓的方法，应用于脑梗死超早期，是目前唯一证明有效治疗急性脑梗死内科治疗方案[6-7]。S100β蛋白神经胶质细胞液主要组成成分，多分布于中枢及周围神经系统，血液中含量极低，但当脑组织损伤时，其可释放至脑脊液，并通过血脑屏障进入血液循环[8-10]。本研究分析急性脑梗死患者静脉溶栓后血清S100β蛋白表达与病情及预后的关键，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取我院2017年12月～2019年12月急性脑梗死患者200例作为研究对象，纳入标准：①均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》中相关诊断标准[11]，同时伴有脑梗死所致神经功能缺损症状；②年龄18～80 岁；③发病至入院时间<4.5 h；④患者或家属签署知情同意书。排除标准：①48 h内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围上限)者；②近1周内在不易压迫止血部位动脉穿刺者；③近2 w内严重外伤或大型外伤手术者；④近3 w内泌尿或胃肠系统出血者；⑤近3个月有重大头颅外伤史或卒中史者；⑥近3个月内有心肌梗死病史者；⑦既往有颅内出血或蛛网膜下腔出血者；⑧近期颅内或者椎管内手术者；⑨伴有颅内动静脉畸形、肿瘤、动脉瘤者；⑩血压升高：舒张压≥100 mmHg，或收缩压≥180 mmHg者；伴有急性出血倾向或活动性内出血，血小板计数<10×109L者；轻型卒中或症状快速改善的脑卒中者；已口服抗凝剂者，PT>15 s或INR>1.7；接受凝血酶抑制剂治疗者；血糖<2.7 mmol/L或>22.0 mmol/L者；影像学提示多脑叶梗死者，低密度影>1/3大脑半球；对阿普替酶活性成分或其他成分过敏者。根据治疗方案不同分组，各100例。对比两组基线资料年龄、性别、发病至入院时间、体重指数(BMI)、脑梗死范围、梗死部位及基础疾病等，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

表1 两组临床资料对比

1.2方法

1.2.1治疗方法：对照组给予神经内科常规治疗，包括改善脑循环、降颅压、营养神经、脱水、调脂、抗自由基、抑制血小板聚集、预防感染等常规治疗，并对存在合并症者给予对症治疗；观察组予以静脉溶栓治疗，患者入院后进入绿色通道，根据体重不同给予相对治疗剂量的重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)，剂量标准0.9 mg/kg，总剂量的10%在1 min内静脉推注完毕，剩余90%以输液泵持续输注，1 h内输注完成，最大剂量≤90 mg，24 h后复查头颅CT。

1.2.2检测方法：两组患者均于清晨空腹状态下采血4 ml，30 min内作离心处理，2 000 r/min，离心15 min，提取血清置于-70 ℃冰箱内保存待检。以双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清S100β蛋白水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。操作严格遵循试剂盒说明书进行。

1.3判定标准：①神经功能缺损程度：采用美国国立卫生院脑卒中量表(NIHSS)进行评价，该量表内容意识、凝视、视野、面瘫、共济失调、忽视、上肢运动、感觉、语言、下肢运动、构音障碍，共11项内容，总分0～35分。评分越高，则神经功能缺损越严重[12]。②日常生活活动能力：采用Barthel指数进行评价，内容包括如厕、行走、上下楼梯、洗澡、更衣、控制大小便、修饰、进食和床椅转移，共10项内容，总分100分，评分越高，日常生活活动能力越强[13]。

1.4观察指标：①比较两组治疗前、治疗后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白水平、NIHSS评分。②比较两组治疗前、治疗后30 d Barthel指数。③将观察组患者根据治疗后72 h神经功能缺失症状完全消失或NIHSS评分较溶栓前降低>4分作为溶栓效果好组，其余作为效果差组。比较不同溶栓效果患者治疗前、治疗后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白水平、NIHSS评分。④比较不同溶栓效果患者治疗前、治疗后30 d Barthel指数。⑤静脉溶栓前，溶栓后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白与NIHSS评分的相关性分析。⑥静脉溶栓前、溶栓后30 d血清S100β蛋白与Barthel指数的相关性分析。

2 结果

2.1两组治疗前后血清S100β蛋白水平、NIHSS评分：两组治疗后24 h、72 h、7 d、30 d 血清S100β蛋白水平、NIHSS评分均较治疗前明显下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2两组治疗前后Barthel指数比较：两组治疗后30 d Barthel指数较治疗前明显升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后血清S100β蛋白水平、NIHSS评分比较

表3 两组治疗前后Barthel指数比较分，n=100)

2.3不同溶栓效果患者治疗前后血清S100β蛋白水平、NIHSS评分比较：将观察组患者根据治疗后72 h神经功能缺失症状完全消失或NIHSS评分较溶栓前降低4分以上作为溶栓效果好组，其余作为效果差组。静脉溶栓前、溶栓后24 h、72 h、7 d、30 d，溶栓效果好组血清S100β蛋白水平、NIHSS评分均较溶栓效果差组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4不同溶栓效果患者治疗前后Barthel指数比较：静脉溶栓前、溶栓后30 d，溶栓效果好组患者Barthel指数较溶栓效果差组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

2.5静脉溶栓前后血清S100β蛋白与NIHSS评分的相关性分析：静脉溶栓前、溶栓后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白与NIHSS评分均呈正相关关系(r1=0.494，P1<0.001，r2=0.598，P2<0.001，r3=0.543，P3<0.001，r4=0.522，P4<0.001，r5=0.664，P5<0.001)。

2.6静脉溶栓前后血清S100β蛋白与Barthel指数的相关性分析：静脉溶栓前、溶栓后30 d血清S100β蛋白与Barthel指数均呈负相关关系(r1=-0.612，P1<0.001，r2=-0.499，P2<0.001)。

表4 不同溶栓效果患者治疗前后血清S100β蛋白水平、NIHSS评分比较

表5 不同溶栓效果患者治疗前后Barthel指数比较分)

3 讨论

研究表明，急性脑梗死后在时间窗内予以有效静脉溶栓可使闭塞血管再通，促进脑梗死病灶周围缺血半暗带血液供应快速恢复，挽救该区域脑组织，使其神经细胞存活并恢复正常生理功能[14-15]。

目前，临床上用于溶栓治疗药物主要分为两种，分别为尿激酶与rt-PA，但由于尿激酶介导的纤溶酶原激活不具备血凝块选择性，颅内出血发生风险极高，安全性不佳，致使其临床应用受限，而rt-PA具有较高纤维蛋白选择性，具备血凝块溶栓选择性，可一定程度减少系统性纤溶酶产生，减轻对循环纤维蛋白原影响，全身出血风险随之下降[16-17]。美国AHA/ASA指南推荐时间窗3 h内，3～4.5 h也可进行静脉溶栓治疗后，我国也在2011年中国缺血性脑卒中指南中将静脉溶栓时间窗扩大至4.5 h。临床为进一步证实这一时间窗是否适用于中国患者，国内学者Liao等对中国发病3～4.5 h静脉注射rt-PA溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者进行研究，结果显示，0～3 h组与3～4.5 h组静脉溶栓治疗后24～36 h有症状颅内出血发生率无明显差异[18]，90 d内神经功能结局与病死率同样无明显差异，由此证实，中国患者将溶栓时间窗延长至发病后4.5 h同样安全有效。本研究结果充分说明急性脑梗死患者采用rt-PA静脉溶栓，改善神经功能及日常生活活动能力效果更为显著。原因在于新型静脉溶栓药物rt-PA作为基因重组技术下的产物，具备与天然组织型纤溶酶原激活剂同样药理功能，可与血栓纤维蛋白结合，且二者结合特异性较强，可转变纤溶酶原，使其成为纤溶酶，促进纤维蛋白溶解，恢复局部血流，从而达到急性脑梗死治疗目的。

此外，本研究中观察组治疗后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白水平均低于对照组。S100β蛋白为S100蛋白家族亚型之一，是一种EF手型酸性钙结合蛋白，分子质量较小，由α链与β链组成，脑组织中含量最多，为脑的一种特异性蛋白，正常情况下，S100β蛋白具有多重生理功能，可能参与肌肉收缩、神经营养、细胞增殖分化与凋亡等过程。正常生理情况下，外周血中S100β蛋白水平极低，但本研究中治疗前急性脑梗死患者血清S100β蛋白明显较高，原因在于急性脑梗死发生后，脑组织缺氧缺血，S100β蛋白自受损/激活的胶质细胞中释放，通过受损血脑屏障进入血液循环，使得血液中S100β蛋白水平明显升高。另有研究表明，脑损伤时，血液中S100β蛋白水平升高情况可一定程度反映脑损伤程度[19]，故S100β蛋白可作为脑组织损伤生化标记物。黄洪琳等学者指出，S100β蛋白对急性脑梗死诊断的曲线下面积(AUC)=0.809，敏感度为65.8%，特异度为82.0%[20]，提示其可作为急性脑梗死诊断的生化指标之一，且进一步研究表明，急性脑梗死患者S100β蛋白水平与其梗死病灶体积呈正相关关系，可一定程度反映急性脑梗死病情严重程度。NIHSS评分可作为评估急性脑梗死病情程度的重要指标，林慈宽证实，急性脑梗死患者入院时NIHSS评分与S100β蛋白水平呈正相关关系(r=0.550，P<0.05)[21]。本研究中静脉溶栓前、溶栓后24 h、72 h、7 d、30 d血清S100β蛋白与NIHSS评分均呈正相关关系，充分证实上述研究，提示急性脑梗死患者血清S100β蛋白水平与其病情程度有关，随病情加重，血清S100β蛋白水平随之升高。另有研究表明，脑脊液及血清S100β蛋白水平与颅脑损伤患者预后密切相关[22]。吴鑫虎等学者指出，急性脑梗死预后不良患者溶栓前S100β蛋白水平明显高于预后良好组，推测急性脑梗死患者S100β蛋白水平监测有助于判断预后情况[23]。本研究中静脉溶栓前、溶栓后30 d血清S100β蛋白与Barthel指数均呈负相关关系，证实了上述观点，急性脑梗死患者S100β蛋白与预后明显相关，且S100β蛋白水平越高，患者预后越差。急性脑梗死后，S100β蛋白表达异常升高，而异常水平的S100β蛋白可产生神经毒性，致使细胞生长抑制、凋亡，加重脑组织损伤，影响患者预后。另有学者认为，S100β蛋白分泌增加参与脑梗死后炎性反应发生，从而致使脑组织损害加重[24]。

综上所述，rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死，可明显降低患者血清S100β蛋白水平，促进神经功能恢复，改善患者预后，且静脉溶栓后血清S100β蛋白水平与患者病情及预后有关，监测其水平变化对临床治疗具有指导意义。