术前超声联合降钙素水平预测甲状腺髓样癌颈侧区淋巴结转移

闫闻晓，黄春旺，尚诗瑶，罗嗣蔚，裴书芳，刘彦英，杜国庆

(广东省人民医院超声科，广东省医学科学院，广东 广州 510080)

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)起源于甲状腺滤泡旁C细胞，为神经内分泌恶性肿瘤，恶性程度高，预后差，淋巴结转移率高达60%～80%，且常伴血清降钙素(calcitonin,Ctn)水平升高[1-4]。淋巴结转移是导致MTC高复发率和低生存率的重要因素[3]，术前准确预测淋巴结转移对制订手术方案及改善患者预后具有重要临床意义[5]。既往研究[6-7]多关注MTC患者临床资料，或仅分析其超声特征，以判断颈部淋巴结转移情况。本研究观察MTC术前超声特征联合血清Ctn水平预测颈侧区淋巴结转移的价值，旨在为临床制定更全面的治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2010年1月—2021年3月46例于广东省人民医院接受甲状腺全切+颈部淋巴结清扫术的MTC患者，男19例，女27例，年龄19～73岁，中位年龄49岁；根据术后病理提示有无颈侧区淋巴结转移将其分为转移组和非转移组：转移组24例，男20例，女4例，年龄19～73岁、中位年龄46岁，非转移组22例，男6例，女16例，年龄22～64岁、中位年龄50岁。纳入标准：①术前接受甲状腺超声检查及Ctn水平监测；②无其他脏器恶性肿瘤病史；③术前无甲状腺手术史。检查前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Toshiba Aplio 500、Hitachi HI VISION彩色多普勒超声诊断仪，高频线阵探头，频率7～12 MHz。嘱患者仰卧，头后仰，充分暴露颈部，扫查甲状腺及颈部淋巴结转移情况，记录甲状腺结节位置、大小、数目、形态、内部回声、边缘、钙化模式、血流情况及可疑淋巴结分区、数目等。

1.3 图像分析 根据美国癌症联合委员会(American Joint Commission on Cancer,AJCC)第8版肿瘤分期标准[8]，以肿瘤直径≤2 cm为T1期、2 cm<肿瘤直径≤4 cm为T2期、>4 cm或存在甲状腺外浸润为T3期；以无淋巴结转移为N0期、有淋巴结转移为N1期。以存在形态变圆、皮髓质分界消失、内部存在强光点、岛状高回声、囊性区或周边存在血流中的任意项的淋巴结为可疑淋巴结[6]。以甲状腺结节边缘距甲状腺包膜≤0.1 cm为近包膜，>0.1 cm为非近包膜。

1.4 血清学检测 术前采集4 ml空腹静脉血，采用化学发光免疫分析法检测Ctn；以Ctn>6.40 ng/L为阳性，Ctn>303 ng/L为高水平，6.40 ng/L

1.5 统计学分析 采用SPSS 16.0统计分析软件。以Kolmogorov-Smirnov检验评估计量资料正态性。以±s表示符合正态分布的计量资料，采用t检验进行组间比较；以频数表示计数资料，采用χ2检验进行组间比较。将组间差异有统计学意义的因素纳入logistic回归分析。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve,AUC)，采用DeLong检验比较AUC差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 转移组与非转移组患者年龄及性别差异均无统计学意义(P均>0.05)。46例MTC中，T1N0期14例、T1N1期12例、T2N0期4例、T2N1期9例、T3N0期2例、T3N1期5例；转移组与非转移组肿瘤TN分期差异无统计学意义(P>0.05)。术后病理显示，转移组24例中，12例仅发生同侧转移，3例仅对侧转移，9例双侧颈区淋巴结转移。

2.2 单因素分析 46例MTC中，31例为单发结节，15例为多发结节；共检出63个结节，最大径0.4～6.9 cm，中位最大径1.70 cm。转移组中超声显示甲状腺结节最大径≥1.5 cm、近甲状腺包膜、边缘不规整、内部存在钙化、颈部可疑淋巴结及术前Ctn高水平占比均高于未转移组(P均<0.05)，见图1～3；组间甲状腺单/多发结节、结节形态、纵横比及内部血流差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 转移组与非转移组MTC结节特征、超声显示颈部可疑淋巴结占比及术前Ctn水平比较(例)

2.3 logistic回归分析 甲状腺结节近包膜、边缘不规整及术前Ctn高水平是MTC患者发生颈侧区淋巴结转移的独立危险因素(P均<0.05)，见表2。

表2 影响MTC颈侧区淋巴结转移的独立危险因素

2.4 ROC曲线分析 以甲状腺结节近包膜、边缘不规整及术前Ctn高水平预测MTC颈侧区淋巴结转移的AUC分别为0.767、0.621及0.708；以其联合模型预测的AUC为0.887，大于各单一因素模型(Z=3.349、3.908、2.789，P=0.000 8、0.000 1、0.005 3)。见图4及表3。

表3 甲状腺结节近包膜、边缘不规整、术前Ctn高水平及其联合预测MTC颈侧区淋巴结转移比较

3 讨论

美国甲状腺协会(American Thyroid Association,ATA)指南[9]建议对MTC患者行甲状腺全切+颈部中央区淋巴结清扫术，而是否行颈侧区部淋巴结清扫术目前尚存在争议。MTC术中未全面清扫转移性淋巴结时术后复发率较高，而过度清扫颈侧区淋巴结则易损伤颈部神经或甲状旁腺[10]。制定合理的淋巴结清扫方案对降低MTC复发率、提高患者生活质量十分重要。

既往研究[6]报道，超声发现淋巴结形态变圆、皮髓质分界消失、内部存在强光点、岛状高回声、囊性区或周边存在血流为提示恶性淋巴结可能，即可疑淋巴结。按照以上标准，本研究转移组20例(83.33%，20/24)、非转移组2例(8.33%，2/24)存在可疑淋巴结。此外，本研究转移组中12例(50.00%，12/24)存在对侧淋巴结转移，提示扫查应针对颈部两侧，以避免漏诊对侧淋巴结转移。

文献[11]报道，常规超声诊断甲状腺癌颈侧区淋巴结转移的敏感度较低。另有研究[12-13]发现超声显示甲状腺结节直径≥1.5 cm及内部存在钙化为颈侧区淋巴结转移的独立危险因素。本研究转移组甲状腺结节最大径≥1.5 cm、近包膜、边缘不规整及内部存在钙化占比均高于未转移组；logistic回归分析显示，上述因素中，仅甲状腺结节近包膜及边缘不规整是颈侧区淋巴结转移的独立危险因素。分析原因，主要在于MTC呈侵袭性生长，癌结节邻近或突破甲状腺包膜时，更易发生颈侧区淋巴结或其他远处转移；而结节边缘不规整则为甲状腺恶性肿瘤征象，常用于鉴别甲状腺良、恶性结节[14]。

MTC患者术前Ctn水平可反映肿瘤负荷，包括肿瘤大小、TNM分期及淋巴结转移等[15-16]。本研究发现转移组术前Ctn水平高于非转移组，且术前Ctn是颈侧区淋巴结转移的独立危险因素，与既往研究[8,15]结果一致。有学者[8]发现，以Ctn>303 ng/L诊断颈侧区淋巴结转移的敏感度为93.1%，特异度为70.0%；本研究以术前Ctn>303 ng/L预测颈侧区淋巴结转移的敏感度和特异度分别为91.74%和50.03%。

本研究联合上述各因素，以甲状腺结节近包膜、边缘不规整及术前Ctn高水平构建模型，其预测MTC发生颈侧区淋巴结转移的AUC为0.887，均大于各单一因素模型，且敏感度为91.71%，特异度为68.24%。

综上所述，根据术前超声显示甲状腺结节近包膜及边缘不规整，联合术前Ctn高水平可有效预测MTC颈侧区淋巴结转移。然而MTC发病率较低，仅占甲状腺癌的3%[8]，导致本研究样本量小，有待扩大样本量加以完善。