培美曲塞联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的近远期效果探讨

王丽，柯章敏，文昱婷，钟海，张秀伟

南京医科大学附属江宁医院呼吸内科，江苏南京 211100

非小细胞肺癌是临床十分常见的一种恶性肿瘤疾病之一，具有极高的发病率及病死率，对患者的生活、健康甚至生命安全均造成不良影响[1]。 据临床调查显示， 我国2014 年新发肺癌患者数量超过60.59万， 占据新发恶性肿瘤患者总数量的19.60%，2014年我国肺癌患者死亡数量高达49.13 万，且近几年，肺癌的患病率逐年升高，且呈年轻化发展[2]。 由于肺癌早起症状较为隐匿， 多数患者一经发现已发展至中晚期，延误最佳治疗时机。目前临床治疗晚期非小细胞肺癌多采取药物化疗方式， 其中卡铂为常用化疗药物之一，能够破坏肿瘤细胞DNA，抑制癌细胞生长[3]。 另外，培美曲塞通过破坏肿瘤细胞叶酸代谢功能，同样可有效抑制癌细胞复制与生长，二者联用效果更佳[4]。 该文针对 2019 年 1 月—2021 年 1 月该院收治的120 例晚期非小细胞肺癌病患为例， 简述培美曲塞、卡铂联合治疗的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

便利选择该院呼吸内科收诊治疗晚期非小细胞肺癌患者120 例进行观察研究， 通过双盲法进行随机分组。 对照组共计 60 例，男 35 例，女 25 例；年龄18～75 岁，平均（43.45±1.65）岁；25 例患者为Ⅲa 期，20 例患者为Ⅲb 期，15 例患者为Ⅳ期。 观察组共计60 例， 男 36 例， 女 24 例； 年龄 18～75 岁， 平均（43.46±1.64）岁；24 例患者为Ⅲa 期，21 例患者为Ⅲb 期，15 例患者为Ⅳ期。 纳入标准：①均诊断为非小细胞肺癌，且处于晚期；②均同意参与并积极配合该次治疗。排除标准：①预计生存时间不足3 个月的患者；②对研究所用药物不耐受患者；③抵触配合研究患者。 两组患者基本资料对比， 差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。研究通过医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组患者采用吉西他滨 （国药准字H2003 0104）、卡铂（国药准字 H81009022）联合治疗，吉西他滨用量用法为：第1 日、第8 日分别进行静脉滴注治疗，剂量为1 000 mg/m2，同时第1 日联合卡铂静脉滴注治疗， 剂量控制遵循曲线下面积=5 的原则，以21 d 为1 疗程，总计治疗2 个疗程。

观察组患者采用培美曲塞、卡铂联合治疗，卡铂用量用法与对照组一致， 培美曲塞 （国药准字H20143379）用量用法为：第 1 日、第 8 日分别进行静脉滴注，剂量控制为500 mg/m2，治疗疗程与对照组一致。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗效果，分为CR（症状表现消失，经影像学检查病灶消失）、PR（症状表现明显好转，经影像学检查病灶直径减小）、SD（症状表现无明显改变， 经影像学检查病灶直径无增大与减小）、PD（症状表现加重，经影像学检查病灶直径扩大）4种情况，总有效率=（CR 例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100.00%。 评估两组患者治疗前后症状改变，包括疼痛（0～10 分）、乏力（0～10 分）、呼吸困难（0～10 分）。 分数越高，患者症状表现越严重，反之越轻。分别对两组患者治疗前后免疫功能进行检测， 免疫功能指标包括：CD3+、C4+、CD8+。 对患者进行为期 6个月的跟踪随访，统计复发率及病死率。

1.4 统计方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间差异比较采用t 检验；计数资料以频数和百分率（%）表示，组间差异比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果对比

观察组患者治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组患者治疗效果对比[n(%)]Table 1 Comparison of treatment effect between the two groups[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后症状表现评分对比

治疗前两组患者，症状表现评分对比，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组患者症状评分均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后症状表现评分对比[（），分]Table 2 Comparison of symptom scores between two groups before and after treatment[（），points]

表2 两组患者治疗前后症状表现评分对比[（），分]Table 2 Comparison of symptom scores between two groups before and after treatment[（），points]

组别 疼痛治疗前 治疗后乏力治疗前 治疗后呼吸困难治疗前 治疗后观察组（n=60）对照组（n=60）t 值P 值7.84±0.45 7.85±0.43 0.124 0.901 2.05±0.22 4.13±0.23 50.621＜0.001 8.12±0.56 8.14±0.55 0.197 0.844 2.11±0.19 4.24±0.18 63.039＜0.001 7.44±0.35 7.45±0.33 0.161 0.872 1.95±0.32 3.37±0.33 23.928＜0.001

2.3 两组患者治疗前后免疫功能指标对比

治疗前，两组患者检测免疫功能指标结果对比，差异无统计学意义 （P＞0.05）， 治疗后观察组患者CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标对比[（），%]Table 3 Comparison of immune function indexes between two groups before and after treatment[（），%]

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标对比[（），%]Table 3 Comparison of immune function indexes between two groups before and after treatment[（），%]

组别CD3+治疗前 治疗后CD4+治疗前 治疗后CD8+治疗前 治疗后观察组（n=60）对照组（n=60）t 值P 值57.95±5.21 57.97±5.22 0.021 0.983 69.82±2.79 62.99±2.78 13.432＜0.001 24.11±2.69 24.13±2.68 0.041 0.968 39.43±2.12 35.56±2.13 9.975＜0.001 28.23±2.21 28.24±2.20 0.025 0.980 22.79±1.03 25.61±1.02 15.069＜0.001

2.4 两组患者复发率、病死率对比

观察组患者6 个月后疾病复发率、 病死率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者复发率、病死率对比[n(%)]Table 4 Comparison of recurrence rate and mortality rate between the two groups[n(%)]

3 讨论

肺癌是当前国际范围内发病率最高的恶性肿瘤类病变之一，在国内恶性肿瘤类病变中病死率排名首位。 其中非小细胞肺癌占比较大，根据异常增生发源位置不同可分为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞肺癌等[5-6]。和小细胞肺癌相比， 非小细胞肺癌的恶性增殖速度相对较慢，且均在晚期阶段开始扩散。根据临床大数据统计显示，该类肺癌占总肺癌患者中的80%左右，且其中75%以上的患者确诊时已处于中晚期阶段，因而5 年内生存率普遍较低， 加之其中超过1/3 的群体为老年人，因而使得治疗难度进一步提升[7-8]。国际医学界尚未发布有关非小细胞肺癌发病的核心机制，但也明确指出吸烟、空气污染、职业环境、电离辐射、遗传因子等均与其发病有着密切关联。通常早期发病阶段仅表现为胸部无规律性疼痛， 疼痛感相对较低，位置也具有不固定的特点，且疼痛的发生和自主呼吸频率间无明显关联性， 这也就导致处于早期发病阶段的患者忽略病情。 而当患者主观感觉呼吸困难、食欲下降、持续性咳嗽、持续性疼痛时，病灶可能已经开始累积胸腹膜组织， 此时往往已处于中晚期阶段[9-11]。

临床推荐如发现病情相对较早， 可通过外科手术干预的方式进行治疗，不仅治愈率相对较高，且5年内复发概率也较低。 但如发现时已处于中晚期阶段，加之患者为中老年群体，则往往推荐使用放化疗方式。化疗以联合用药方案为主，可最大程度延长患者的生存周期， 也可更好地控制单一药物的给药剂量，从侧面提升患者对治疗方案的耐受度，也能降低化疗后不良反应的程度[12-13]。

卡铂属于临床第二代铂类恶性肿瘤化疗药物，其进入人体后的作用机制和传统顺铂有着较高的相似度，可对靶向癌细胞的DNA 产生作用，造成交叉联结效应，使癌细胞内的DNA 无法完成自我复制和合成，从而降低了癌细胞的增殖速度，降低对周围健康组织的浸润和转移率[14-15]。 与此同时，根据药物毒理学进一步研究显示该药物不论是对肾脏细胞的毒性、胃肠道组织影响、神经组织毒性、耳毒性等均相对较低，且药物的溶解效率较高，在服用后无需再利用水化利尿的方式促进代谢产物外排， 从侧面减少了医疗成本， 也更加有利于患者用药的依从性和配合度。但需要注意的是，卡铂本身具有较强的骨髓抑制效果，如服用剂量过大很容易导致造血功能下降，也会影响人体免疫力，因此在控制用药剂量的同时，还需进一步开展粒细胞集落刺激因子干预治疗[16-17]。

培美曲塞的本质为抗叶酸的代谢物质， 其可以通过降低叶酸载体、 受体等代谢方式进入到恶性肿瘤细胞的内部。 该药物在制备时可直接通过聚谷氨酸合成酶催化叶酸的方式获取， 所形成的聚谷氨酸培美曲塞相较于单纯培美曲塞的稳定性更好， 对相关酶类物质的亲和性也更高。 该药物在进入人体后能够有效降低熊苷酸合成酶、 二氢叶酸还原酶等酶类物质的活性，从而抑制胸腺嘧啶、嘌呤等DNA 基础性物质的合成效率，直接抑制癌细胞的增殖速度。根根据近几年的临床药学研究指出， 该药物的靶向目标酶中还包括氨基咪唑甲酰胺核苷酸转甲酶。 该药物提升癌细胞凋亡速度的同时， 也可从侧面增加其他种类化疗药物的活性，尤其是和铂类药物的联合应用可使药效进一步叠加， 更好地抑制癌细胞DNA的复制效率。 当药物进入人体后的半衰期为3 h 左右，其中78%的药物会在给药后的24 h 内随尿液排出体外，如患者自身处于叶酸缺乏的情况，则会导致药物清除效率下降。且需要注意的是，给药过程中会直接影响人体对维生素B12、叶酸的吸收效果，如未及时处理则会进一步引发循环系统中血液毒性病变。 为此在应用培美曲塞的过程中需同时补充维生素B12和叶酸制剂，以确保人体可以吸收足够量的维生素。 而将其和铂类化疗药物联合应用时并不会进一步增加对维生素B12、叶酸的吸收效率，因此以口服补充叶酸、维生素B12仍可缓解培美曲塞带来的不良反应。

该次研究结果显示，观察组患者经过培美曲塞、卡铂联合治疗后，总临床有效率98.33%明显高于对照组（P＜0.05），同时观察组患者6 个月后疾病复发率 8.33%、病死率 5.00%均低于对照组（P＜0.05）。 该研究结果与胡欣[18]发表文章结果观察组总有效率68.89%高于对照组46.67%，复发率13.33%、病死率42.22%低于对照组相一致。

综上所述， 晚期非小细胞肺癌患者采取培美曲塞、卡铂联合治疗具有确切疗效，能够有效改善患者症状表现，调节免疫功能，延长患者生存时间，值得运用推广。